Исследование биоэквивалентности вальпроата натрия и таблеток вальпроевой кислоты (BA-BE)

Успешное терапевтическое лечение пациентов с эпилепсией требует выбора соответствующей противоэпилептической схемы, оптимальной дозировки и соблюдения пациентом режима лечения. Вальпроат в основном используется для лечения эпилепсии и биполярного расстройства. Вальпроат существует в двух основных молекулярных вариантах; вальпроат натрия и вальпроевая кислота. Эти молекулы широко использовались в последнее десятилетие и в настоящее время считаются относительно безопасными и эффективными противосудорожными средствами. Эти лекарственные молекулы давно зарегистрированы в Департаменте по управлению лекарствами Непала.

Механизм действия вальпроата не ясен. Существует три предполагаемых механизма действия: 1) повышает уровень γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге, 2) потенцирует постсинаптический ответ на ГАМК и 3) оказывает прямое мембранное действие.

Вальпроат можно вводить внутривенно, перорально и ректально. Среди них в основном и широко используется пероральный путь. Вальпроат в высокой степени связывается (90%) с альбумином плазмы человека в терапевтических концентрациях. Это свойство имеет тенденцию удерживать большую часть лекарственного средства в сосудистом компартменте. Клиренс вальпроата не зависит от кровотока в печени, но сильно зависит от свободной фракции. Было признано, что зависимость уровня вальпроата от дозы в крови у разных пациентов сильно различается. Вальпроат выводится почти исключительно путем метаболизма в печени (> 96% принятой дозы).

Вальпроат натрия и вальпроевая кислота являются препаратами критической дозы. Лекарственные средства с критическими дозами — это такие лекарственные средства, для которых относительно небольшие колебания концентраций в плазме крови могут вызвать значительные побочные эффекты или потерю эффективности. Стабильные уровни вальпроевой кислоты в сыворотке крови без выраженных колебаний от пика до минимума, уменьшенная частота дозирования и возможность гибкости дозирования улучшат показатели излечения, соблюдение пациентом режима лечения, удовлетворенность и, в конечном счете, качество жизни. Вальпроевая кислота доступна в различных лекарственных формах для парентерального и перорального применения. Все доступные пероральные препараты почти полностью биодоступны, но они различаются по характеристикам растворения и скорости абсорбции. Составы с пролонгированным высвобождением могут быть очень полезными для достижения вышеупомянутых целей и предотвращения последствий из-за различий в характеристиках растворения.

«VALPROT 500XR» представляет собой препарат пролонгированного действия вальпроата натрия и вальпроевой кислоты, производимый в Непале компанией Asian Pharmaceuticals Pvt. ООО В связи с наличием на рынке нескольких торговых марок этих молекул существует возможность подмены торговых марок у пациентов. Если новый бренд имеет другие фармакокинетические свойства и биодоступность, чем обычные, это может привести к ряду проблем, таких как потеря контроля над судорогами, травмы, связанные с судорогами, несчастные случаи и т. д. Таким образом, целесообразно убедиться, что значения фармакокинетических параметров существующих лекарственных форм и вновь разработанной лекарственной формы сопоставимы друг с другом. Тем не менее, нет информации о фармакокинетическом профиле этой новой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением. Таким образом, существует острая необходимость в исследовании биоэквивалентности для сравнения фармакокинетического профиля «ВАЛПРОТ 500XR» и продаваемого инновационного бренда, чтобы доказать их взаимозаменяемость.

Биоэквивалентность означает отсутствие более чем допустимой разницы между системной биодоступностью тестируемого продукта и инновационного продукта. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) определило биоэквивалентность как «отсутствие существенной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активная часть в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становятся доступными в месте действия лекарственного средства, когда вводили в той же молярной дозе в аналогичных условиях в надлежащим образом спланированном исследовании». FDA считает два препарата биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал относительной средней концентрации в плазме (Cmax), площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени от нуля до 24 часов (AUC0-24) и площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени Кривая времени от нулевого времени до бесконечности (AUC0-∞) от теста до инновационного продукта находится в пределах от 80% до 125%.

Биоэквивалентность является важным инструментом для характеристики терапевтической эффективности лекарственного препарата. Целью исследования биоэквивалентности является обеспечение возможности переключения между различными препаратами в интересах клинической безопасности. Переключаемость фактически требует, чтобы у одного и того же пациента концентрация лекарственного средства в тестируемом составе оставалась в пределах того же терапевтического окна, которое достигается в инновационном составе.

Основной целью данного исследования является изучение биоэквивалентности вальпроата натрия и таблеток пролонгированного действия вальпроевой кислоты (VALPROT 500XR), производимых Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. с инновационным брендом, имеющим тот же состав, после однократного перорального приема.

Это открытое рандомизированное двустороннее перекрестное исследование с участием шестнадцати здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет. Потенциальные субъекты будут набраны через местную рекламу. Исключенные будут заменены, если количество оцениваемых предметов упадет ниже 16.

Субъекты, отвечающие установленным критериям включения, будут включены в исследование после получения информированного письменного согласия. Полный медицинский осмотр будет проводиться во время первоначального скрининга, а также в течение 24 часов после каждой дозы, когда это необходимо. Лабораторные тесты, включая тесты функции печени и почек, будут проводиться во время первоначального скрининга, до введения каждой дозы. Если у какого-либо человека обнаружены нарушения функции печени (аномальный уровень печеночных ферментов) и/или аномальная функция почек (аномальный уровень креатинина и мочевины), он/она будет исключен из исследования.

В первый день исследования добровольцы будут случайным образом разделены на две группы. Одной группе будет дан тестовый состав, а другой – эталонный состав. Ровно за 15 минут до первой дозы берут 3 мл крови, а затем через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа после введения препарата.

После 7-дневного периода вымывания, на второй день исследования, добровольцы меняют составы.

Образец крови будет собран в пробирки Vacutainer без антикоагулянта. Ему будет позволено свернуться при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем образец крови будет центрифугирован при 3000 об/мин в течение 15 минут. Сыворотка будет перенесена в отдельный контейнер для сыворотки и немедленно заморожена при температуре -20 градусов Цельсия до анализа. Образцы плазмы будут проанализированы с использованием проверенного биоаналитического метода в аналитической лаборатории Университета Катманду. Фармакокинетические параметры однократной дозы, которые будут оцениваться, включают Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ и период полувыведения (t1/2).