Bioekvivalensstudie av natriumvalproat- og valproinsyretabletter (BA-BE)

Vellykket terapeutisk behandling av pasienter med epilepsi krever valg av et passende antiepileptisk regime, optimal dosering og pasientens etterlevelse. Valproat brukes først og fremst til å behandle epilepsi og bipolar lidelse. Valproat finnes i to hovedmolekylære varianter; natriumvalproat og valproinsyre. Disse molekylene har vært mye brukt det siste tiåret og anses nå som relativt sikre og effektive antikonvulsive midler. Disse legemiddelmolekylene ble registrert i Department of Drug Administration i Nepal for lenge siden.

Virkningsmekanismen til valproat er ikke klar. Det er tre foreslåtte virkningsmekanismer: 1) Det øker hjernens γ-aminosmørsyre (GABA), 2) Det potenserer den postsynaptiske responsen på GABA, og 3) Det utøver en direkte membraneffekt.

Valproat kan administreres intravenøst, oralt og rektalt. Blant dem er den orale ruten mest og mye brukt. Valproat er sterkt bundet (90 %) til humant plasmaalbumin i terapeutiske konsentrasjoner. Denne egenskapen har en tendens til å holde mesteparten av stoffet inne i det vaskulære rommet. Clearance av valproat er uavhengig av leverens blodstrøm, men er svært avhengig av den frie fraksjonen. Det har blitt erkjent at blodnivå-doseforholdet for valproat er svært varierende blant pasienter. Valproat elimineres nesten utelukkende ved hepatisk metabolisme (>96 % av administrert dose).

Natriumvalproat og valproinsyre er de kritiske dosemedisinene. Kritiske dosemedisiner er legemidler der relativt små variasjoner i plasmakonsentrasjoner kan forårsake betydelige bivirkninger eller tap av effekt. Stabile serumnivåer av valproinsyre uten markante topp-til-bunnsvingninger, redusert doseringsfrekvens og muligheten for doseringsfleksibilitet vil forbedre kureringshastigheten, pasientens etterlevelse, tilfredshet og til syvende og sist livskvalitet. Valproinsyre er tilgjengelig i forskjellige doseringsformer for parenteral og oral bruk. Alle tilgjengelige orale formuleringer er nesten fullstendig biotilgjengelige, men de er forskjellige i oppløsningsegenskaper og absorpsjonshastigheter. Forlengede utgivelsesformuleringer kan være svært nyttige for å oppnå ovennevnte mål og unngå konsekvenser på grunn av forskjeller i oppløsningsegenskaper.

"VALPROT 500XR" er den utvidede utgivelsesformuleringen av natriumvalproat og valproinsyre produsert i Nepal av Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. På grunn av tilstedeværelsen av flere merker av disse molekylene på markedet, er det mulighet for merkesubstitusjon hos pasienter. Hvis det nye merket har andre farmakokinetiske egenskaper og biotilgjengelighet enn de konvensjonelle, kan dette føre til flere problemer som tap av anfallskontroll, anfallsrelatert skade, ulykker osv. Så det er klokt å sikre at verdiene for farmakokinetiske parametere for eksisterende formuleringer og den nydesignede formuleringen er sammenlignbare med hverandre. Likevel er det ingen tilgjengelig informasjon om den farmakokinetiske profilen til denne nye formuleringen med utvidet frigivelse. Derfor er det et sterkt behov for en bioekvivalensstudie for å sammenligne den farmakokinetiske profilen til "VALPROT 500XR" og det markedsførte innovatørmerket for å bevise at de er utskiftbare.

Bioekvivalens betyr fravær av større enn tillatt forskjell mellom den systemiske biotilgjengeligheten til et testprodukt og den til et innovatørprodukt. United States Food and Drug Administration (US FDA) har definert bioekvivalens som "fraværet av en signifikant forskjell i hastigheten og graden i hvilken den aktive ingrediensen eller den aktive delen i farmasøytiske ekvivalenter eller farmasøytiske alternativer blir tilgjengelig på stedet for medikamentets virkning når administrert i samme molare dose under lignende forhold i en passende utformet studie». FDA anser to produkter som bioekvivalente dersom 90 % konfidensintervall for den relative gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen (Cmax), arealet under serummedikamentkonsentrasjonen versus tidskurven fra null tid til 24 timer (AUC0-24) og arealet under serumlegemiddelkonsentrasjonen kontra tid. tidskurven fra null tid til uendelig (AUC0-∞) for test til innovatør-produktet er innenfor 80 % til 125 %.

Bioekvivalens er det viktige verktøyet for å karakterisere den terapeutiske effekten av legemiddelproduktet. Målet med bioekvivalensstudien er å sikre at det kan byttes mellom ulike formuleringer av hensyn til klinisk sikkerhet. Byttbarhet krever faktisk at medikamentkonsentrasjonen i testformuleringen innenfor samme pasient forblir innenfor det samme terapeutiske vinduet som oppnås av innovatørformuleringen.

Hovedmålet med denne studien er å undersøke bioekvivalensen til natriumvalproat- og valproinsyre-tabletter med forlenget frigivelse (VALPROT 500XR), produsert av Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. med et innovasjonsmerke med samme sammensetning, etter en enkelt oral dose administrert.

Dette er en åpen, randomisert, toveis crossover-studie som omfatter seksten friske frivillige mellom 18 og 60 år. Potensielle emner vil bli rekruttert via lokal annonse. Frafall vil bli erstattet hvis antall evaluerbare fag faller under 16.

Forsøkspersoner som oppfyller fastsatte inklusjonskriterier vil bli registrert i studien etter å ha innhentet informert skriftlig samtykke. Fullstendig fysisk undersøkelse vil bli utført på tidspunktet for første screening og også innen 24 timer etter hver dose når det er nødvendig. Laboratorietester inkludert leverfunksjons- og nyrefunksjonstester vil bli utført på tidspunktet for første screening, før administrering av hver dose. Hvis en person har unormal leverfunksjon (unormalt nivå av leverenzymer) og/eller unormal nyrefunksjon (unormalt kreatinin- og ureanivå), vil han/hun trekkes fra studien.

På den første studiedagen vil frivillige bli gruppert tilfeldig i to grupper. En gruppe vil få testformulering og andre vil få referanseformulering. Nøyaktig 15 minutter før første dose vil 3 ml blodprøve tas og senere 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 og 24 timer etter medikamentadministrering.

Etter å ha gitt en utvaskingsperiode på 7 dager, på den andre studiedagen, vil frivillige bytte ut formuleringene.

Blodprøven vil bli tatt i vacutainer-rør uten antikoagulant. Den får lov til å koagulere ved romtemperatur i 20 minutter. Deretter vil blodprøven sentrifugeres ved 3000 rpm i 15 minutter. Serum overføres til en separat serumbeholder og fryses umiddelbart ved -20 grader Celsius inntil analysen. Plasmaprøver vil bli analysert ved hjelp av en validert bioanalytisk metode i det analytiske laboratoriet ved Kathmandu University. Enkeltdose farmakokinetiske parametere som vil bli evaluert inkluderer Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ og eliminasjonshalveringstiden (t1/2).