Studio di bioequivalenza delle compresse di sodio valproato e acido valproico (BA-BE)

Il successo della gestione terapeutica dei pazienti con epilessia richiede la selezione di un regime antiepilettico appropriato, un dosaggio ottimale e la compliance del paziente. Il valproato è usato principalmente per trattare l'epilessia e il disturbo bipolare. Il valproato esiste in due principali varianti molecolari; valproato di sodio e acido valproico. Queste molecole sono state ampiamente utilizzate nell'ultimo decennio e ora sono considerate agenti anticonvulsivanti relativamente sicuri ed efficaci. Queste molecole farmaceutiche sono state registrate nel Dipartimento dell'amministrazione dei farmaci del Nepal molto tempo fa.

Il meccanismo d'azione del valproato non è chiaro. Esistono tre meccanismi d'azione proposti: 1) Aumenta l'acido γ-aminobutirrico cerebrale (GABA), 2) Potenzia la risposta postsinaptica al GABA e 3) Esercita un effetto diretto sulla membrana.

Il valproato può essere somministrato per via endovenosa, orale e rettale. Tra questi, la via orale è maggiormente e ampiamente utilizzata. Il valproato è fortemente legato (90%) all'albumina plasmatica umana a concentrazioni terapeutiche. Questa proprietà tende a mantenere la maggior parte del farmaco all'interno del compartimento vascolare. La clearance del valproato è indipendente dal flusso sanguigno epatico, ma è fortemente dipendente dalla frazione libera. È stato riconosciuto che la relazione livelli ematici-dose di valproato è molto variabile tra i pazienti. Il valproato viene eliminato quasi esclusivamente dal metabolismo epatico (>96% della dose somministrata).

Il valproato di sodio e l'acido valproico sono i farmaci a dose critica. I medicinali a dose critica sono quei medicinali per i quali variazioni relativamente piccole delle concentrazioni plasmatiche possono causare effetti avversi significativi o perdita di efficacia. Livelli sierici stabili di acido valproico senza marcate fluttuazioni da picco a minimo, ridotta frequenza di dosaggio e possibilità di flessibilità del dosaggio miglioreranno il tasso di guarigione, la compliance del paziente, la soddisfazione e, in ultima analisi, la qualità della vita. L'acido valproico è disponibile in diverse forme di dosaggio per uso parenterale e orale. Tutte le formulazioni orali disponibili sono quasi completamente biodisponibili, ma differiscono per caratteristiche di dissoluzione e velocità di assorbimento. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere molto utili per raggiungere gli obiettivi sopra menzionati ed evitare conseguenze dovute a differenze nelle caratteristiche di dissoluzione.

"VALPROT 500XR" è la formulazione a rilascio prolungato di sodio valproato e acido valproico prodotta in Nepal da Asian Pharmaceuticals Pvt. srl. A causa della presenza di diversi marchi di queste molecole sul mercato, esiste la possibilità di sostituzione del marchio nei pazienti. Se il marchio più recente ha proprietà farmacocinetiche e biodisponibilità diverse rispetto a quelli convenzionali, ciò può portare a diversi problemi come la perdita del controllo delle convulsioni, lesioni correlate alle convulsioni, incidenti ecc. Pertanto, è prudente garantire che i valori dei parametri farmacocinetici delle formulazioni esistenti e della formulazione di nuova concezione siano confrontabili tra loro. Tuttavia non sono disponibili informazioni sul profilo farmacocinetico di questa nuova formulazione a rilascio prolungato. Pertanto, vi è una forte necessità di uno studio di bioequivalenza per confrontare il profilo farmacocinetico di "VALPROT 500XR" e il marchio dell'innovatore commercializzato per dimostrare che sono intercambiabili.

Per bioequivalenza si intende l'assenza di una differenza maggiore del consentito tra la biodisponibilità sistemica di un prodotto sperimentale e quella di un prodotto innovativo. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha definito la bioequivalenza come "l'assenza di una differenza significativa nella velocità e nella misura in cui l'ingrediente attivo o la frazione attiva in equivalenti farmaceutici o alternative farmaceutiche diventa disponibile nel sito di azione del farmaco quando somministrato alla stessa dose molare in condizioni simili in uno studio opportunamente disegnato». La FDA considera due prodotti bioequivalenti se l'intervallo di confidenza al 90% della concentrazione plasmatica media relativa (Cmax), l'area sotto la curva della concentrazione sierica del farmaco rispetto al tempo dal tempo zero a 24 ore (AUC0-24) e l'area sotto la concentrazione sierica del farmaco rispetto al tempo la curva temporale dal tempo zero all'infinito (AUC0-∞) del test al prodotto innovatore è compresa tra l'80% e il 125%.

La bioequivalenza è lo strumento importante per caratterizzare l'efficacia terapeutica del farmaco. L'obiettivo dello studio di bioequivalenza è fornire la garanzia della commutabilità tra varie formulazioni nell'interesse della sicurezza clinica. La commutabilità richiede in realtà che, all'interno dello stesso paziente, la concentrazione del farmaco della formulazione in esame rimanga all'interno della stessa finestra terapeutica raggiunta dalla formulazione innovatrice.

L'obiettivo principale di questo studio è indagare la bioequivalenza delle compresse a rilascio prolungato di sodio valproato e acido valproico (VALPROT 500XR), prodotte da Asian Pharmaceuticals Pvt. Ltd. con un marchio innovativo avente la stessa composizione, a seguito di una singola dose orale somministrata.

Questo è uno studio crossover in aperto, randomizzato, a due vie che comprende sedici volontari sani di età compresa tra 18 e 60 anni. I potenziali soggetti saranno reclutati tramite pubblicità locale. Gli abbandoni verranno sostituiti se il numero di soggetti valutabili scende al di sotto di 16.

I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione stabiliti verranno arruolati nello studio dopo aver ottenuto il consenso informato scritto. L'esame fisico completo sarà effettuato al momento dello screening iniziale e anche entro 24 ore dopo ciascuna dose, se necessario. I test di laboratorio, inclusi i test di funzionalità epatica e renale, verranno eseguiti al momento dello screening iniziale, prima della somministrazione di ciascuna dose. Se una persona ha una funzionalità epatica anormale (livello anormale degli enzimi epatici) e/o una funzionalità renale anormale (livello anormale di creatinina e urea), verrà ritirata dallo studio.

Il primo giorno di studio, i volontari saranno raggruppati in modo casuale in due gruppi. A un gruppo verrà data la formulazione del test e all'altro verrà data la formulazione di riferimento. Esattamente 15 minuti prima della prima dose, verranno raccolti 3 ml di campione di sangue e successivamente a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco.

Dopo aver dato un periodo di sospensione di 7 giorni, il secondo giorno di studio, i volontari si scambieranno le formulazioni.

Il campione di sangue verrà raccolto in provette vacutainer senza anticoagulante. Sarà lasciato coagulare a temperatura ambiente per 20 minuti. Quindi il campione di sangue sarà centrifugato a 3000 rpm per 15 minuti. Il siero sarà trasferito in un contenitore per siero separato e sarà prontamente congelato a -20 gradi Celsius fino al dosaggio. I campioni di plasma saranno analizzati utilizzando un metodo bioanalitico convalidato nel laboratorio analitico dell'Università di Kathmandu. I parametri farmacocinetici per dose singola che saranno valutati includono Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ e l'emivita di eliminazione (t1/2).