Badanie biorównoważności tabletek walproinianu sodu i kwasu walproinowego (BA-BE)

Skuteczne postępowanie terapeutyczne z chorymi na padaczkę wymaga doboru odpowiedniego schematu leczenia przeciwpadaczkowego, optymalnego dawkowania i przestrzegania zaleceń przez pacjenta. Walproinian jest stosowany głównie w leczeniu padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinian występuje w dwóch głównych wariantach molekularnych; walproinian sodu i kwas walproinowy. Cząsteczki te były szeroko stosowane w ostatniej dekadzie i są obecnie uważane za stosunkowo bezpieczne i skuteczne środki przeciwdrgawkowe. Te cząsteczki leku zostały zarejestrowane w Departamencie Administracji Leków Nepalu dawno temu.

Mechanizm działania walproinianu nie jest jasny. Istnieją trzy proponowane mechanizmy działania: 1) Zwiększa wydzielanie kwasu γ-aminomasłowego (GABA) w mózgu, 2) Nasila odpowiedź postsynaptyczną na GABA, oraz 3) Wywiera bezpośredni efekt błonowy.

Walproinian można podawać dożylnie, doustnie i doodbytniczo. Wśród nich droga doustna jest najczęściej i szeroko stosowana. Walproinian w stężeniach terapeutycznych wiąże się w dużym stopniu (90%) z albuminami ludzkiego osocza. Ta właściwość ma tendencję do zatrzymywania większości leku w kompartmencie naczyniowym. Klirens walproinianu jest niezależny od przepływu krwi w wątrobie, ale w dużym stopniu zależy od wolnej frakcji. Uznano, że zależność stężenia walproinianu we krwi od dawki jest wysoce zmienna wśród pacjentów. Walproinian jest eliminowany prawie wyłącznie na drodze metabolizmu wątrobowego (>96% podanej dawki).

Walproinian sodu i kwas walproinowy to leki w dawce krytycznej. Leki w dawkach krytycznych to leki, w przypadku których stosunkowo niewielkie zmiany stężenia w osoczu mogą powodować znaczące działania niepożądane lub utratę skuteczności. Stabilne poziomy kwasu walproinowego w surowicy bez wyraźnych wahań między wartościami szczytowymi a najniższymi, zmniejszona częstotliwość dawkowania i możliwość elastycznego dawkowania poprawią odsetek wyleczeń, współpracę pacjentów, zadowolenie i ostatecznie jakość życia. Kwas walproinowy jest dostępny w różnych postaciach dawkowania do stosowania pozajelitowego i doustnego. Wszystkie dostępne preparaty doustne są prawie całkowicie biodostępne, różnią się jednak charakterystyką rozpuszczania i szybkością wchłaniania. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu mogą być bardzo pomocne w osiąganiu wyżej wymienionych celów i unikaniu konsekwencji wynikających z różnic w charakterystyce rozpuszczania.

„VALPROT 500XR” to preparat o przedłużonym uwalnianiu walproinianu sodu i kwasu walproinowego produkowany w Nepalu przez firmę Asian Pharmaceuticals Pvt. Sp. z o.o. Ze względu na obecność na rynku kilku marek tych cząsteczek istnieje możliwość substytucji markowej u pacjentów. Jeśli nowsza marka ma inne właściwości farmakokinetyczne i biodostępność niż konwencjonalne, może to prowadzić do kilku problemów, takich jak utrata kontroli nad napadami, urazy związane z napadami padaczkowymi, wypadki itp. Dlatego rozsądne jest zapewnienie, aby wartości parametrów farmakokinetycznych istniejących formulacji i nowo zaprojektowanej formulacji były ze sobą porównywalne. Jednak nie ma dostępnych informacji na temat profilu farmakokinetycznego tej nowej postaci o przedłużonym uwalnianiu. W związku z tym istnieje silna potrzeba przeprowadzenia badania biorównoważności w celu porównania profilu farmakokinetycznego „VALPROT 500XR” i wprowadzonej na rynek innowacyjnej marki, aby udowodnić ich wymienność.

Biorównoważność oznacza brak większej niż dopuszczalna różnicy między ogólnoustrojową biodostępnością badanego produktu i innowacyjnego produktu. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zdefiniowała biorównoważność jako „brak istotnej różnicy w szybkości i zakresie, w jakim składnik aktywny lub aktywne ugrupowanie w farmaceutycznych odpowiednikach lub farmaceutycznych alternatywach staje się dostępne w miejscu działania leku, gdy podawane w tej samej dawce molowej w podobnych warunkach w odpowiednio zaprojektowanym badaniu”. FDA uznaje dwa produkty za biorównoważne, jeśli 90% przedział ufności względnego średniego stężenia w osoczu (Cmax), pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w surowicy w funkcji czasu od czasu zerowego do 24 godzin (AUC0-24) oraz pole pod krzywą stężenia leku w surowicy w funkcji czasu krzywa czasu od zera do nieskończoności (AUC0-∞) testu do innowacyjnego produktu mieści się w przedziale od 80% do 125%.

Biorównoważność jest ważnym narzędziem do scharakteryzowania skuteczności terapeutycznej produktu leczniczego. Celem badania biorównoważności jest zapewnienie możliwości zamiany różnych preparatów w interesie bezpieczeństwa klinicznego. Przełączalność faktycznie wymaga, aby u tego samego pacjenta stężenie leku w preparacie testowym pozostawało w tym samym oknie terapeutycznym, jakie osiąga się w innowacyjnym preparacie.

Głównym celem tego badania jest zbadanie biorównoważności walproinianu sodu i kwasu walproinowego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (VALPROT 500XR), produkowanych przez firmę Asian Pharmaceuticals Pvt. z oo z innowacyjną marką o tym samym składzie, po podaniu pojedynczej dawki doustnej.

Jest to otwarte, randomizowane, dwukierunkowe badanie krzyżowe obejmujące szesnastu zdrowych ochotników w wieku od 18 do 60 lat. Potencjalni uczestnicy będą rekrutowani za pośrednictwem lokalnych ogłoszeń. Rezygnacje zostaną zastąpione, jeśli liczba przedmiotów podlegających ocenie spadnie poniżej 16.

Osoby spełniające ustalone kryteria włączenia zostaną włączone do badania po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody. Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone w czasie wstępnego badania przesiewowego, a także w ciągu 24 godzin po każdej dawce, jeśli jest to wymagane. Badania laboratoryjne, w tym testy czynności wątroby i nerek, zostaną przeprowadzone w czasie wstępnego badania przesiewowego, przed podaniem każdej dawki. Jeśli jakakolwiek osoba ma nieprawidłową czynność wątroby (nieprawidłowy poziom enzymów wątrobowych) i/lub nieprawidłową czynność nerek (nieprawidłowy poziom kreatyniny i mocznika), zostanie wycofana z badania.

W pierwszym dniu badania ochotnicy zostaną losowo podzieleni na dwie grupy. Jedna grupa otrzyma preparat testowy, a druga preparat referencyjny. Dokładnie 15 minut przed pierwszą dawką zostanie pobrana próbka krwi o objętości 3 ml, a następnie po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 i 24 godzinach po podaniu leku.

Po okresie wypłukiwania trwającym 7 dni, drugiego dnia badania, ochotnicy wymienią preparaty.

Próbka krwi zostanie pobrana do probówek Vacutainer bez antykoagulantu. Pozostawia się do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej na 20 minut. Następnie próbka krwi będzie wirowana przy 3000 obr./min przez 15 minut. Surowica zostanie przeniesiona do oddzielnego pojemnika na surowicę i zostanie niezwłocznie zamrożona w temperaturze -20 stopni Celsjusza do czasu wykonania testu. Próbki osocza będą analizowane przy użyciu zwalidowanej metody bioanalitycznej w laboratorium analitycznym Uniwersytetu w Kathmandu. Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki, które będą oceniane, obejmują Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ i okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2).