Epstein-Barr 바이러스 관련 난치성 악성종양에서 mRNA 면역치료 기술의 적용
EBV 양성 진행성 악성 종양 환자를 위한 mRNA 백신의 1상 연구
연구 개요
상세 설명
인간 헤르페스 바이러스 4형으로도 알려진 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)는 인구에서 90% 이상의 감염률을 보입니다. EBV 감염으로 인한 전 세계적인 질병 부담은 엄청나며, 확인된 최초의 인간 암 바이러스 중 하나였습니다. 예방적 EBV 백신은 EBV 관련 질병의 발병률 또는 중증도를 크게 줄일 수 있는 잠재력이 있습니다. Epstein-Barr 바이러스는 Burkitt 림프종, Hodgkin 림프종, 상피 기원의 비인두 암종 및 일부 위암과 같은 상피 및 림프 기원의 다양한 종양과 관련이 있습니다.
예방접종은 EBV 감염을 예방하는 가장 효과적인 방법입니다. 1973년 Epstein과 Achong은 Epstein-Barr 바이러스에 대한 백신 개발의 기본 원칙을 처음 제안했습니다. 그러나 40년이 지난 지금도 승인된 EBV 백신은 없습니다. 따라서 EBV 치료를 위한 신약 개발이 시급한 실정이다. EBV는 보통 사람의 정상 상피세포와 B림프구에 잠복하고, B림프구와 상피세포 사이를 왕복하며 인체 내에서 지속적으로 확산되어[2] 비인두암, 위암, 전이성 림프종 등의 악성종양을 재발시킨다. . EBV를 직접 표적으로 하는 치료제 개발이 EBV 관련 악성종양에 대한 보다 나은 치료 효과를 달성할 것으로 기대된다고 볼 수 있다. 현재 EBV를 표적으로 하는 새로운 생물학적 치료 전략은 바이러스 벡터 백신, DC 또는 CAR-T 세포 요법을 포함하여 임상 시험 단계에서 비인두 암종, 전염성 단핵구증, 림프종 및 기타 EBV 관련 질병에서 좋은 치료 가능성을 보여주었습니다. 현재 EBV를 표적으로 하는 바이러스 벡터 제제에는 Ankara vaccinia 바이러스와 adenovirus가 포함됩니다. 이러한 바이러스는 숙주 게놈에 통합되어 환자의 게놈 돌연변이를 일으키는 안전상의 위험이 있습니다. EBV를 표적으로 하는 DC(수지상세포) 또는 CAR-T 세포 치료제 전략은 조작이 복잡하고 시간이 오래 걸리며 품질 관리가 어렵고 대규모 생산이 어렵고 생산 비용이 높다. 결론적으로, 위에서 언급한 새로운 생물학적 치료법의 설계 전략은 여전히 임상 또는 시장 전환이 어려울 위험이 높습니다. 따라서 EBV를 표적으로 하는 새로운 생물학적 치료제 개발이 필요하다.
mRNA 백신은 암에 대한 유망한 새로운 접근법입니다. 작동 원리는 항원을 암호화하는 mRNA를 체내 세포(특히 항원 제시 세포)에 도입하고, 숙주 세포의 발현 시스템을 통해 항원 단백질 또는 폴리펩타이드를 합성하고, 세포 면역 및 체액 면역을 활성화하고, 매우 효과적인 항암의 목적[13]. mRNA는 핵에 들어갈 필요가 없고 세포질에서 번역될 수 있으며 그 효과는 신속합니다. 숙주 게놈에 통합될 위험이 없으며 체내에서 자동으로 분해되어 안전합니다. 전통적인 단백질/폴리펩티드 제제와 비교하여 mRNA 핵산은 항원 구조 변화 및 분해와 같은 문제가 없으며 장기간 발현 및 항원 제시라는 이점이 있습니다. 동시에 바이러스의 자연 감염 과정을 시뮬레이션하여 면역 체계를 활성화하고 더 강력한 면역 반응을 자극할 수 있습니다. 또한 mRNA 제제의 생산이 간단하고 합성이 빠릅니다. 동일한 생산 단계와 시설을 사용하여 다양한 mRNA 준비를 준비할 수 있으므로 생산 비용이 절감됩니다. 좋은 임상 적용 전망을 가진 새로운 유형의 핵산 제제로 간주됩니다.
본 프로젝트는 이전 연구를 기반으로 "EBV 관련 악성 종양 치료를 위한 EB 바이러스 mRNA 핵산 표적화"의 새로운 면역 요법 기술에 대한 연구를 수행하고자 합니다. 현재 세계적으로 유사한 치료 방법이나 제품 보고서가 없으며 매우 혁신적이고 진보적입니다. 따라서 본 프로젝트는 독립적인 지적 재산권을 가진 EBV를 표적으로 하는 치료 후보 백신을 얻기 위해 이전 연구를 기반으로 임상 1상 연구를 수행하고자 합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, 중국, 610041
- West China Hospital, Sichuan University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 남성 또는 여성 환자: ≥18세 및 ≤70세.
- 2차 표준 치료에 실패한 후 EBV 양성 진행성 악성 종양이 있는 환자.
- ECOG 신체 상태 점수: 0-1점.
- 예상 생존 기간 ≥ 3개월.
주요 기관은 기능이 양호합니다. 즉, 무작위 배정 전 14일 이내의 관련 검사 지표는 다음 요구 사항을 충족합니다.
- 혈액 정기 검사: 헤모글로빈 ≥ 90g/L 및 호중구 수 > 1.5×109/L 및 혈소판 수 ≥ 80×109/L.
- 생화학적 검사: 총빌리루빈≤1.5×ULN (정상치의 상한치), 혈액 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 혈액 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)≤2.5×ULN. 간 전이가 있는 경우, ALT 또는 AST≤5×ULN. 내인성 크레아티닌 청소율 ≥ 60ml/min(Cockcroft-Gault 공식).
- 심장 도플러 초음파 평가: 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%.
서면 동의서에 서명
- 피험자는 관할 기관 및 연구 기관의 지침에 따라 EC 승인 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 피험자의 일상적인 의료 서비스의 일부가 아닌 모든 프로토콜 관련 절차 이전에 사전 동의서에 서명해야 합니다.
- 피험자는 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 등록할 수 없습니다.
- 4주 이내에 다른 약물 임상 시험에 참여;
- 자궁경부암, 치료받은 피부 편평 세포 암종 또는 방광 상피 종양 또는 근치 치료를 받은 다른 악성 종양(등록 전 최소 5년)이 아닌 한, 환자는 다른 종양의 병력이 있습니다.
- NYHA 등급 2 이상의 심부전, 불안정 협심증, 1년 이내의 심근경색증, 임상적으로 유의미한 심실상성 또는 심실성 부정맥과 같이 잘 조절될 수 없는 심장의 임상 증상 또는 질병이 있는 경우 환자의 치료 또는 개입이 필요합니다.
- 여성 피험자의 경우: 임산부 또는 수유부.
- 활동성 폐결핵, 세균 또는 진균 감염이 있는 환자(NCI-CTCAE 5.0의 ≥2 등급); HIV 감염, 활동성 HBV 감염, HCV 감염.
- 향정신성 약물 남용 전력이 있고 끊을 수 없거나 정신 장애가 있는 자
- 개체는 활동성 자가면역 질환이 있거나 자가면역 질환(예: 포도막염, 장염, 뇌하수체염, 신염, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증과 같으나 이에 제한되지 않음)의 병력이 있습니다. 어린 시절에 완화되었고 성인기에 개입이 필요하지 않은 사람은 포함할 수 있습니다.
- 조사관의 의견으로는 접종 부위에서 국부 반응의 관찰을 방해하는 접종 부위의 임의의 이상 또는 영구적인 신체 예술(예: 문신).
- mRNA 약물로 예방 접종을 받은 환자.
- 지질 나노입자(이 연구에서 백신의 구성 요소 중 하나)와 관련된 임상 시험에 참여했습니다.
- 근육 주사에 대한 금기 사항이 있습니다
- 약물 남용 또는 알려진 의학적, 심리적 또는 사회적 상태(예: 알코올 또는 약물 남용 이력).
- 연구 백신(부형제 포함)에 대한 알려진 알레르기, 과민성 또는 불내성. 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 후두부종, 알레르기성 호흡곤란, 알레르기성 자반증, 혈소판 감소성 자반증, 국소 알레르기성 괴사 반응(Arthus 반응) 등과 같은 약물, 음식 또는 예방접종에 대한 심한 알레르기의 병력이 있습니다.
- 스크리닝 기간부터 전체 약물 주입 후 12개월까지 여성 대상자는 임신 계획이 있거나 남성 대상자의 파트너는 임신 계획이 있습니다.
- 연구자의 판단에 따라 환자의 안전을 심각하게 위협하거나 환자의 연구 완료에 영향을 미치는 수반되는 질병이 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료 코호트
출발점으로서 25UG를 사용하여, 용량 에스컬레이션 체계를 사용하여 용량이 증가 하였다.
각각의 대상은 하나의 상응하는 용량 만 받았으며, 근육 내 주사는 7 일마다 다시 투여되었고, 4 회 용량 후, 5 번째 용량은 1 개월 간격 후에 제공되었다.
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출발점으로서 25UG를 사용하여, 용량 에스컬레이션 체계를 사용하여 용량이 증가 하였다.
각 피험자는 하나의 상응하는 용량 만 받았으며, 근육 내 주사는 7 일마다 다시 투여되었으며, 4 회 용량 후에 5 번째 용량은 1 개월 간격 후에 제공되었다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용
기간: 최대 12개월
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다음에 따른 부작용이 있는 참가자의 수로 정의된 부작용
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최대 12개월
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객관적 응답률
기간: 최대 12개월
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ORR은 완전 반응(병변의 완전한 소실) 또는 부분 반응(최대 종양 직경의 합이 최소 30% 이상 감소)일 수 있는 반응을 달성한 환자의 백분율로 정의됩니다.
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최대 12개월
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무진보 생존
기간: 최대 12개월
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무진행생존(PFS)은 첫 번째 용량 투여부터 첫 질병 발생까지의 시간으로 정의됩니다.
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최대 12개월
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전반적인 생존
기간: 최대 12개월
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OS는 첫 번째 용량을 투여한 후 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
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최대 12개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Peng Xingchen, West China Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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