MRNA-immunoterapiateknologian soveltaminen Epstein-Barr-virukseen liittyviin refraktaarisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin
Vaiheen I tutkimus mRNA-rokotteesta potilaille, joilla on EBV-positiivisia, edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Epstein-Barr-viruksen (Epstein-Barr-viruksen), joka tunnetaan myös nimellä ihmisen herpesvirus tyyppi 4, tartuntaaste on yli 90 % väestöstä. EBV-infektion aiheuttama maailmanlaajuinen tautitaakka on valtava, ja se oli yksi ensimmäisistä tunnistetuista ihmisen syöpäviruksista. Ennaltaehkäisevät EBV-rokotteet voivat vähentää merkittävästi EBV:hen liittyvien sairauksien ilmaantuvuutta tai vakavuutta. Epstein-Barr-virus liittyy useisiin epiteeli- ja lymfoidiperäisiin kasvaimiin, kuten Burkittin lymfoomaan, Hodgkinin lymfoomaan, epiteelialkuperää olevaan nenänielun karsinoomaan ja joihinkin mahasyöpiin.
Rokotus on tehokkain tapa estää EBV-infektio. Vuonna 1973 Epstein ja Achong ehdottivat ensimmäisen kerran perusperiaatetta rokotteen kehittämisestä Epstein-Barr-virusta vastaan. Kuitenkin yli 40 vuotta myöhemmin ei ole vieläkään hyväksyttyä EBV-rokotetta. Siksi on kiireellisesti kehitettävä uusia lääkkeitä EBV:n hoitoon. EBV väijyy tavallisesti ihmisen normaaleissa epiteelisoluissa ja B-lymfosyyteissä, kulkee B-lymfosyyttien ja epiteelisolujen välillä ja leviää jatkuvasti ihmiskehossa[2], mikä johtaa pahanlaatuisten kasvainten, kuten nenänielun karsinooman, mahasyövän ja lymfooman, uusiutumiseen. . Voidaan nähdä, että suoraan EBV:hen kohdistuvien terapeuttisten lääkkeiden kehittämisen odotetaan saavuttavan parempia terapeuttisia vaikutuksia EBV:hen liittyviin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Tällä hetkellä uudet EBV:hen kohdistetut biologiset hoitostrategiat ovat osoittaneet hyviä terapeuttisia mahdollisuuksia nenänielun karsinoomassa, tarttuvassa mononukleoosissa, lymfoomassa ja muissa EBV:hen liittyvissä sairauksissa kliinisissä koevaiheissa, mukaan lukien virusvektorirokotteet, DC- tai CAR-T-soluterapia. Tällä hetkellä EBV:hen kohdistuvia virusvektorivalmisteita ovat Ankara vaccinia -virus ja adenovirus. Näillä viruksilla on turvallisuusriski, että ne integroituvat isäntägenomiin ja aiheuttavat genomimutaatioita potilaissa. EBV:hen kohdistuva DC (Dendritic cell) tai CAR-T-soluterapiastrategia on monimutkainen käyttää, kestää kauan, sen laatua on vaikea valvoa, sitä on vaikea tuottaa suuressa mittakaavassa ja sen tuotantokustannukset ovat korkeat. Yhteenvetona voidaan todeta, että edellä mainitun uuden biologisen terapian suunnittelustrategiassa on edelleen suuri riski vaikeasta kliinisestä tai markkinamuutoksesta; siksi on välttämätöntä kehittää uusia terapeuttisia biologisia aineita, jotka kohdistuvat EBV:hen.
mRNA-rokotteet ovat lupaava uusi lähestymistapa syöpään. Sen toimintaperiaate on: viedä antigeeniä koodaava mRNA kehon soluihin (erityisesti antigeeniä esitteleviin soluihin), syntetisoi antigeeniproteiini tai polypeptidi isäntäsolun ilmentämisjärjestelmän kautta, aktivoi soluimmuniteetti ja humoraalinen immuniteetti ja saavutetaan erittäin tehokkaan syövän vastaisen lääkkeen[13] tarkoitus. mRNA:n ei tarvitse päästä tumaan, se voidaan transloida sytoplasmaan ja vaikutus on nopea; ei ole vaaraa integroitumisesta isäntägenomiin, ja se hajoaa automaattisesti kehossa, mikä on turvallista. Perinteisiin proteiini/polypeptidivalmisteisiin verrattuna mRNA-nukleiinihapolla ei ole ongelmia, kuten antigeenin konformaation muutosta ja hajoamista, ja sen etuja on pitkäaikainen ilmentyminen ja antigeenin jatkuva esittely; samalla se voi simuloida viruksen luonnollista infektioprosessia aktivoidakseen immuunijärjestelmän ja stimuloidakseen vahvempaa immuunivastetta; lisäksi mRNA-valmisteiden tuotanto on yksinkertaista ja synteesi nopeaa. Eri mRNA-valmisteita voidaan valmistaa käyttämällä samoja tuotantovaiheita ja -tiloja, mikä säästää tuotantokustannuksia. Sitä pidetään uudenlaisena nukleiinihappovalmisteena, jolla on hyvät kliiniset käyttömahdollisuudet.
Aiemman työn pohjalta tässä hankkeessa on tarkoitus suorittaa tutkimusta uudesta immunoterapiatekniikasta "EBV-viruksen mRNA-nukleiinihapon kohdentamiseksi EBV:hen liittyvien pahanlaatuisten kasvainten hoitoon". Tällä hetkellä maailmassa ei ole vastaavaa hoitomenetelmää tai tuoteraporttia, joka on erittäin innovatiivinen ja edistynyt. Siksi tässä hankkeessa on tarkoitus tehdä vaiheen I kliinistä tutkimusta aikaisempien tutkimusten pohjalta, jotta saataisiin EBV:hen kohdistuva terapeuttinen ehdokasrokote, jolla on itsenäiset immateriaalioikeudet.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, Kiina, 610041
- West China Hospital, Sichuan University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- tai naispotilaat: ≥18-vuotiaat ja ≤70-vuotiaat.
- Potilaat, joilla on EBV-positiivisia edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia toisen linjan standardihoidon epäonnistumisen jälkeen.
- ECOG-fyysisen kunnon pisteet: 0-1 piste.
- Odotettu eloonjäämisaika ≥ 3 kuukautta.
Pääelimet ovat hyvässä toimintakunnossa, eli asiaankuuluvat tarkastusindikaattorit 14 vrk ennen satunnaistamista täyttävät seuraavat vaatimukset:
- Rutiinitarkastus: hemoglobiini ≥ 90g/l ja neutrofiilien määrä > 1,5×109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 80×109/l.
- Biokemiallinen tutkimus: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (normaaliarvon yläraja), veren alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai veren aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN. jos maksametastaaseja on, ALAT tai AST≤5 × ULN. Endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).
- Sydämen Doppler-ultraääniarviointi: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %.
Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus
- Tutkittavien on allekirjoitettava ja päivättävä EY:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus toimivaltaisen viranomaisen ja tutkimuslaitoksen ohjeiden mukaisesti. Tietoinen suostumus on allekirjoitettava ennen kaikkia protokollaan liittyviä toimenpiteitä, jotka eivät kuulu tutkittavan rutiininomaiseen lääketieteelliseen hoitoon.
- Koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
Poissulkemiskriteerit:
Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei voida ottaa mukaan:
- Osallistui muihin lääketutkimuksiin 4 viikon sisällä;
- Potilaalla on ollut muita kasvaimia, ellei kyseessä ole kohdunkaulan syöpä in situ, hoidettu ihon okasolusyöpä tai virtsarakon epiteelisyövä tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat saaneet radikaalia hoitoa (vähintään 5 vuotta ennen ilmoittautumista);
- On olemassa kliinisiä oireita tai sydämen sairauksia, joita ei voida hallita hyvin, kuten: sydämen vajaatoiminta yli NYHA-asteen 2, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 1 vuoden sisällä, kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai kammiorytmi, joka vaatii hoitoa tai potilaan väliintuloa.
- Naishenkilöille: raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Potilailla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi, bakteeri- tai sieni-infektio (≥ 2 astetta NCI-CTCAE 5.0); HIV-infektio, aktiivinen HBV-infektio, HCV-infektio.
- Ne, joilla on ollut psykotrooppisten huumeiden väärinkäyttöä ja jotka eivät voi lopettaa lopettamista tai joilla on mielenterveyshäiriöitä;
- Kohdeella on mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus tai hänellä on ollut autoimmuunisairaus (kuten seuraavat, mutta niihin rajoittumatta: uveiitti, suolistotulehdus, hypofysiitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta; potilaalla on vitiligo tai astma, joka on ollut kokonaan sairastuneet lapsena ja jotka eivät aikuisiässä vaatineet mitään toimenpiteitä; astmapotilaita, jotka vaativat lääketieteellistä keuhkoputkia laajentavaa hoitoa, ei voitu ottaa mukaan).
- Kaikki poikkeavuudet tai pysyvä vartalotaide (kuten tatuoinnit) rokotuskohdassa, jotka tutkijan mielestä estäisivät paikallisten reaktioiden havaitsemisen rokotekohdassa.
- Potilaat, jotka on rokotettu mRNA-lääkkeillä.
- Osallistunut kliinisiin tutkimuksiin, joissa on mukana lipidinanohiukkasia (yksi rokotteen komponenteista tässä tutkimuksessa).
- Lihaksensisäiselle injektiolle on vasta-aiheita
- Huumeiden väärinkäyttö tai tunnetut lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, kuten alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
- Tiedossa oleva allergia, yliherkkyys tai intoleranssi tutkimusrokotteelle (mukaan lukien apuaineet). Jollekin lääkkeelle, ruoalle tai rokotteelle on ollut vaikea allergia, kuten anafylaktinen sokki, allerginen kurkunpään turvotus, allerginen hengenahdistus, allerginen purppura, trombosytopeeninen purppura, paikallinen allerginen nekroottinen reaktio (Arthus-reaktio) jne.
- Seulontajaksosta 12 kuukauteen lääkkeen täyden ruiskeen jälkeen on naispuolisella koehenkilöllä raskaussuunnitelma tai mieshenkilön kumppanilla raskaussuunnitelma.
- Tutkijan näkemyksen mukaan on olemassa rinnakkaissairauksia, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai vaikuttavat potilaan tutkimuksen valmistumiseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoitoryhmä
Kun lähtökohtana oli 25ug, annos nostettiin annoksen eskalaatiojärjestelmällä.
Jokainen kohde sai vain yhden vastaavan annoksen, ja lihaksensisäinen injektio annettiin jälleen joka seitsemän päivän välein, ja 4 annoksen jälkeen viides annos annettiin yhden kuukauden kuluttua.
|
Kun lähtökohtana oli 25ug, annos nostettiin annoksen eskalaatiojärjestelmällä.
Jokainen kohde sai vain yhden vastaavan annoksen, ja lihaksensisäinen injektio annettiin jälleen joka seitsemän päivän välein, ja 4 annoksen jälkeen viides annos annettiin yhden kuukauden kuluttua.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: jopa 12 kuukautta
|
Haittatapahtumat määritellään haitallisten tapahtumien osanottajien lukumääränä
|
jopa 12 kuukautta
|
|
Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: jopa 12 kuukautta
|
ORR määritellään niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, jotka saavuttavat vasteen, joka voi olla joko täydellinen vaste (leesioiden täydellinen häviäminen) tai osittainen vaste (kasvaimen enimmäishalkaisijoiden summan pieneneminen vähintään 30 %:lla).
|
jopa 12 kuukautta
|
|
Edistymätön selviytyminen
Aikaikkuna: jopa 12 kuukautta
|
PFS määritellään ajaksi ensimmäisen annoksen antamisesta ensimmäiseen sairauteen
|
jopa 12 kuukautta
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: jopa 12 kuukautta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi ensimmäisen annoksen antamisesta kuolemaan.
|
jopa 12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Peng Xingchen, West China Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Nishikawa J, Yoshiyama H, Iizasa H, Kanehiro Y, Nakamura M, Nishimura J, Saito M, Okamoto T, Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T, Oga A, Yanai H, Sakaida I. Epstein-barr virus in gastric carcinoma. Cancers (Basel). 2014 Nov 7;6(4):2259-74. doi: 10.3390/cancers6042259.
- Reinhard K, Rengstl B, Oehm P, Michel K, Billmeier A, Hayduk N, Klein O, Kuna K, Ouchan Y, Woll S, Christ E, Weber D, Suchan M, Bukur T, Birtel M, Jahndel V, Mroz K, Hobohm K, Kranz L, Diken M, Kuhlcke K, Tureci O, Sahin U. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020 Jan 24;367(6476):446-453. doi: 10.1126/science.aay5967. Epub 2020 Jan 2.
- Wang F, Qin Z, Lu H, He S, Luo J, Jin C, Song X. Clinical translation of gene medicine. J Gene Med. 2019 Jul;21(7):e3108. doi: 10.1002/jgm.3108. Epub 2019 Jul 15.
- Fenton OS, Kauffman KJ, McClellan RL, Kaczmarek JC, Zeng MD, Andresen JL, Rhym LH, Heartlein MW, DeRosa F, Anderson DG. Customizable Lipid Nanoparticle Materials for the Delivery of siRNAs and mRNAs. Angew Chem Int Ed Engl. 2018 Oct 8;57(41):13582-13586. doi: 10.1002/anie.201809056. Epub 2018 Sep 14.
- Miao L, Li L, Huang Y, Delcassian D, Chahal J, Han J, Shi Y, Sadtler K, Gao W, Lin J, Doloff JC, Langer R, Anderson DG. Delivery of mRNA vaccines with heterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activation. Nat Biotechnol. 2019 Oct;37(10):1174-1185. doi: 10.1038/s41587-019-0247-3. Epub 2019 Sep 30.
- Hou X, Zhang X, Zhao W, Zeng C, Deng B, McComb DW, Du S, Zhang C, Li W, Dong Y. Author Correction: Vitamin lipid nanoparticles enable adoptive macrophage transfer for the treatment of multidrug-resistant bacterial sepsis. Nat Nanotechnol. 2020 Jul;15(7):615. doi: 10.1038/s41565-020-0675-8.
- Balfour HH Jr, Schmeling DO, Grimm-Geris JM. The promise of a prophylactic Epstein-Barr virus vaccine. Pediatr Res. 2020 Jan;87(2):345-352. doi: 10.1038/s41390-019-0591-5. Epub 2019 Oct 3.
- Young LS, Yap LF, Murray PG. Epstein-Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Nat Rev Cancer. 2016 Dec;16(12):789-802. doi: 10.1038/nrc.2016.92. Epub 2016 Sep 30.
- Saha A, Kaul R, Murakami M, Robertson ES. Tumor viruses and cancer biology: Modulating signaling pathways for therapeutic intervention. Cancer Biol Ther. 2010 Nov 15;10(10):961-78. doi: 10.4161/cbt.10.10.13923. Epub 2010 Nov 15.
- Tsao SW, Tsang CM, To KF, Lo KW. The role of Epstein-Barr virus in epithelial malignancies. J Pathol. 2015 Jan;235(2):323-33. doi: 10.1002/path.4448.
- ERLAY J EM, LAM F, et al. Global Cancer Observatory: cancer today . Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2018 https://gcoiarcfr/today (accessed November 11th, 2020). 2018.
- Iizasa H, Nanbo A, Nishikawa J, Jinushi M, Yoshiyama H. Epstein-Barr Virus (EBV)-associated gastric carcinoma. Viruses. 2012 Dec;4(12):3420-39. doi: 10.3390/v4123420.
- Qiao YW, Zhao XQ, Liu J, Yang WJ. Clinicopathological features of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: A systematic review and meta-analysis. J BUON. 2019 May-Jun;24(3):1092-1099.
- Ribeiro J, Malta M, Galaghar A, Afonso LP, Libanio D, Medeiros R, Dinis-Ribeiro M, Pimentel-Nunes P, Sousa H. Epstein-Barr virus is absent in gastric superficial neoplastic lesions. Virchows Arch. 2019 Dec;475(6):757-762. doi: 10.1007/s00428-019-02670-1. Epub 2019 Nov 1.
- Taylor GS, Jia H, Harrington K, Lee LW, Turner J, Ladell K, Price DA, Tanday M, Matthews J, Roberts C, Edwards C, McGuigan L, Hartley A, Wilson S, Hui EP, Chan AT, Rickinson AB, Steven NM. A recombinant modified vaccinia ankara vaccine encoding Epstein-Barr Virus (EBV) target antigens: a phase I trial in UK patients with EBV-positive cancer. Clin Cancer Res. 2014 Oct 1;20(19):5009-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1122-T. Epub 2014 Aug 14.
- Hui EP, Taylor GS, Jia H, Ma BB, Chan SL, Ho R, Wong WL, Wilson S, Johnson BF, Edwards C, Stocken DD, Rickinson AB, Steven NM, Chan AT. Phase I trial of recombinant modified vaccinia ankara encoding Epstein-Barr viral tumor antigens in nasopharyngeal carcinoma patients. Cancer Res. 2013 Mar 15;73(6):1676-88. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2448. Epub 2013 Jan 24.
- Si Y, Deng Z, Lan G, Du H, Wang Y, Si J, Wei J, Weng J, Qin Y, Huang B, Yang Y, Qin Y. The Safety and Immunological Effects of rAd5-EBV-LMP2 Vaccine in Nasopharyngeal Carcinoma Patients: A Phase I Clinical Trial and Two-Year Follow-Up. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2016;64(8):1118-23. doi: 10.1248/cpb.c16-00114.
- Chia WK, Wang WW, Teo M, Tai WM, Lim WT, Tan EH, Leong SS, Sun L, Chen JJ, Gottschalk S, Toh HC. A phase II study evaluating the safety and efficacy of an adenovirus-DeltaLMP1-LMP2 transduced dendritic cell vaccine in patients with advanced metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol. 2012 Apr;23(4):997-1005. doi: 10.1093/annonc/mdr341. Epub 2011 Aug 4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2022-1390
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .