타코츠보 증후군과 대기오염 (Tako-Air)

배경

Takotsubo 증후군(TTS)은 심외막 관상동맥 질환이 없는 전형적인 국부적 벽 운동 이상을 특징으로 하는 급성 및 가역적 형태의 심근 손상으로 심각한 정서적 스트레스 또는 심각한 신체적 질병에 의해 자주 촉발됩니다. 임상 양상은 일반적으로 급성 심근경색증(MI)과 유사하며 흉통 및/또는 호흡곤란, ST분절 상승 또는 저하 및/또는 안정시 심전도(ECG) 상의 T파 반전 및 혈청 심장 트로포닌 상승을 동반합니다. 이전에는 양성 질환으로 간주되었지만 현재 TTS는 혈역학적 및 전기적 불안정성과 병원 내 사망률의 최대 5%를 포함하여 급성기 동안 심각한 급성 합병증과 관련되어 있음이 분명합니다.

특히, 상당한 연구에도 불구하고 TTS의 위험 요인과 병태생리학적 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며 몇 가지 가설이 제안되었지만 포괄적인 설명을 제공하는 것은 없습니다. 카테콜아민 유발 심근 손상은 대부분의 경우에서 증후군을 촉발하는 감정적 또는 신체적 유발 사건이 확인될 수 있고 TTS가 카테콜아민 과잉 상태(예: 갈색 세포종, 중추 신경계 장애) 및 활성화된 특정 대뇌 영역. 유사하게, 현저하게 감소된 부교감 신경 활동이 TTS의 급성기 동안 보고되었습니다. 또한 최근 연구에서는 기저핵, 해마, 편도체, 뇌섬엽 등 감정과 교감신경계와 관련된 뇌 영역의 기능적 구조와 활동에 이상이 보고되어 변연계 기능 장애의 역할을 뒷받침하고 있습니다. TTS 환자의 잠재적 메커니즘으로. 또한, 손상된 심장 기능은 수요-공급 불일치 및 허혈성 기절로 이어지는 손상된 미세혈관 관류와 함께 급성 관상동맥 미세혈관 기능장애의 결과일 수 있다고 제안되었습니다. 따라서 내피 기능 장애의 위험 요소는 TTS 발생에 소인이 될 것입니다.

대기 오염은 인간 활동에 의해 환경으로 방출되는 원치 않는 미립자와 기체 물질의 복잡한 혼합물이며 세계에서 네 번째로 큰 질병과 사망 원인입니다. 흥미롭게도 축적된 증거는 대기 오염에 대한 노출 증가와 MI 및 심부전과 같은 CV 질병 사이의 일관된 관계를 뒷받침합니다. 도시 대기 오염, 특히 연소로 인한 PM은 도시 인구의 밀도가 높고 교통으로 인한 배출 수준이 증가하고 전 세계 사회의 도시화로 인해 가장 큰 과학적 관심을 받았습니다. PM은 유기 및 무기 입자(예: 먼지, 꽃가루, 그을음, 연기, 액체 방울)를 모두 포함하며 공기역학적 직경에 따라 거친 입자(직경 2.5-10μm; PM10), 미세 입자(<2.5μm 직경, PM2.5) 및 초미세 입자(직경 <0.1 μm, PM0.1). PM2.5 및 PM0.1과 같은 가장 작은 입자는 큰 반응 표면적과 폐포 깊숙이 침투하여 잠재적으로 혈류에 직접 침투하는 능력으로 인해 CV 독성 효과에 불균형하게 기여할 수 있습니다. 폐에서 멀리 떨어진 다양한 조직과 세포. 기체 오염 물질, 특히 이산화질소(NO2), 오존(O3), 일산화탄소(CO) 및 이산화황(SO2)은 CV 질병으로 인한 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있으며 PM2.5에 부가적인 방식으로 나타날 수 있습니다. 그러나 데이터는 여전히 부족하고 종종 일관성이 없습니다. 기계적으로 CV 시스템에 대한 대기 오염 독성의 병인 메커니즘에는 산화 스트레스, 전신 및 혈관 염증, 내피 기능 장애, 자율 및 신경 내분비 장애, 대사 변경, 전사 및 후성 유전 재 프로그래밍이 포함됩니다. 또한, 단기간(수시간) 대기 오염 노출에 대한 급성 반응에는 교감신경계 활성화, 순환하는 염증성 바이오마커의 방출, 내피 기능의 변화, 동맥 혈관 수축 및 손상된 혈관 반응성과 같은 급성 혈관 변형이 포함됩니다. 대기 오염의 급성 영향은 만성 장기(수년) 노출의 맥락에서 훨씬 더 중요합니다. 실제로, 만성 대기 오염 노출은 취약한 전신 상태의 발달을 촉진함으로써 대기 오염 노출의 급성 변화에 의해 촉진될 가능성이 있는 급성 CV 사건의 위험을 기하급수적으로 증가시킬 수 있습니다. 특히, 연구자들은 최근 고농도의 대기 오염 물질(특히 PM2.5)에 대한 노출이 취약한 플라크 특징의 존재 및 OCT(optical coherence tomography)에 의해 평가된 관상 불안정성의 메커니즘으로서 플라크 파열과 관련이 있음을 입증했습니다. 또한 전신 및 플라크 염증 활성화가 향상되었습니다. 또한 연구자들은 심근 허혈 및 비 폐쇄성 관상 동맥 질환 환자에서 PM2.5 및 PM10에 더 많이 노출되면 관상 혈관 운동 이상과 관련이 있으며 PM2.5는 심장 외막 발생에 대한 독립적 인 위험 요소임을 입증했습니다. 경련 및 MINOCA를 임상 증상으로 나타냅니다.

흥미롭게도, 대기 오염의 병인 기전이 TTS의 발생에 소인이 될 뿐만 아니라 TTS의 더 나쁜 임상 증상 및 결과를 매개할 가능성이 있음에도 불구하고, 대기 오염과 TTS의 위험 및 그 임상 과정 사이의 관계는 결코 밝혀지지 않았습니다. 평가되었습니다. 또한 근본적인 병리 생리학에 대한 이해가 부족하여 증거 기반 예방 전략과 TTS의 발생률 및 급성 합병증을 줄이기 위한 개입이 부족합니다.

이러한 배경에서 연구자들은 다음과 같은 가설을 세웠습니다.

1. TTS 발병 전 수일(단기 노출) 또는 수년(장기 노출)에 더 높은 수준의 대기 오염 물질에 대한 노출은 TTS 발생의 위험 요소로 간주될 수 있습니다.
2. TTS 발병 전 수일(단기 노출) 또는 수년(장기 노출)에 더 높은 수준의 대기 오염 물질에 노출되면 병원 내 합병증 및 사망률 측면에서 더 나쁜 임상 경과와 관련될 수 있습니다.
3. TTS가 시작되기 전 수일(단기 노출) 또는 수년(장기 노출)에 더 높은 수준의 대기 오염 물질에 노출되면 주요 심혈관 부작용(MACE) 측면에서 후속 조치 시 더 나쁜 예후와 관련될 수 있습니다. 및/또는 TTS 재발.

이러한 맥락에서 지난 10년 동안 주로 보고된 바와 같이 시간 계층화된 사례 교차 연구는 최상의 모델 전략을 나타냅니다. 실제로 이 연구 설계에서는 TTS를 경험한 사람(사례)과 그렇지 않은 사람(통제) 사이의 노출을 비교하는 대신 TTS 진단 전 오염 물질 농도(사례 기간)를 무작위로 선택한 다른 기간과 비교했습니다. 아직 TTS를 경험하지 않았습니다(제어 기간). 따라서 각 환자는 자신의 컨트롤을 나타냅니다. 따라서 연령, 동반 질환 및 흡연 상태와 같은 시간 독립적 혼란 요인은 사례 교차 연구 설계에 의해 제어되는 반면, 사례와 통제 기간 사이에 변경되는 변수는 가능한 혼란 요인(예: 날씨, 온도 …)입니다. 연도 및 월별로 계층화하는 것이 대부분의 연구에 적합하며 요일 및 온도별로도 수행할 수 있습니다.

주요 목표

이 연구의 주요 목적은 증가된 수준의 대기 오염 물질(PM10, PM2.5, O3, NO2, 벤젠[C6H6], SO2 e CO)에 대한 단기 또는 장기 노출과 발병 사이의 관계를 평가하는 것입니다. TTS.

보조 목표

• 증가된 수준의 대기 오염 물질(PM10, PM2.5, O3, NO2, 벤젠[C6H6], SO2 e CO)에 대한 단기 또는 장기 노출과 더 높은 비율의 병원 내 합병증 사이의 관계를 평가하기 위해 TTS 환자.
• 증가된 수준의 대기 오염 물질(PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO)에 대한 단기 또는 장기 노출과 후속 조치에서 악화된 임상 결과 사이의 관계를 평가하기 위해 TTS.

연구 설계

앰비언트 관찰 사례 교차 파일럿 연구.

연구 기간

이 연구는 지역 윤리 위원회의 현재 프로토콜 승인 후 48개월 동안 지속됩니다. 등록은 18개월 동안 지속되며 내부 아카이브에서 소급 데이터를 검색하는 데에도 사용됩니다. 후속 조치 기간은 24개월이며 6개월은 데이터 분석, 해석 및 과학 보고서 초안 작성에 사용됩니다.

대기 오염 데이터 수집

TTS 발생 전 2년 동안 대기 오염 화합물에 대한 환자의 노출을 분석합니다. 조사관은 PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO를 평가합니다. 거주지 주소는 의료 기록에서 얻을 수 있습니다. 연간 평균 24시간 오염 물질 수준은 병원 파일 아카이브 및 "ArpaLazio" 웹사이트(http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/)를 통해 얻은 각 개인의 집 주소와 일치하여 측정됩니다. chimici.php). 이 웹사이트는 1999년부터 지역 자동 네트워크에서 모니터링한 다음 오염 물질의 농도 값을 제공하며 다운로드할 수 있으며 농도는 입방 미터당 마이크로그램(µg/m3)으로 표시됩니다: NO, NO2, NOx, PM10, PM2.5 , O3, CO, C6H6, SO2. 모든 가스 오염 물질에 대한 시간별 데이터를 사용할 수 있으며 PM10 및 PM2.5 수준은 매일 표시됩니다. 기본 데이터 외에도 다음과 같은 표준 계산을 사용할 수 있습니다: 일일 평균, 일반 날짜, 월 평균 및 연간 평균. 제어 장치는 영숫자 코드(Station Location ID)로 고유하게 식별할 수 있을 뿐만 아니라 십진법(DD)으로 표현되고 십진수 15자리까지 근사한 위도 및 경도 좌표(위도 및 경도의 샘플링 지점)로 지역화할 수 있습니다. 1년 내내 활동한 각 참가자의 거주지에서 가장 가까운 공기질 모니터에서 데이터를 얻을 것이며, 단기(일간 및 주간) 및 장기(연간) 대기 오염 노출은 매일, 매주 및 TTS 이전의 연간 평균 24시간 오염 물질 수준 측정. 특히 일일 노출은 TTS 시작일(노출과 TTS 사이의 0일 지연 시간), 전날(노출과 TTS 사이의 1일 지연 시간) 오염 물질에 평균 24시간 노출된 것으로 평가됩니다. 3일 전(노출과 TTS 사이 3일 시차), 4일 전(노출과 TTS 사이 4일 시차), 5일 전(5- 노출과 TTS 사이의 지연 시간), 6일 전(노출과 TTS 사이의 지연 시간 6일) 및 7일 전(노출과 TTS 사이의 지연 시간 7일). 유사하게, 주간 노출은 TTS가 시작된 주(노출과 TTS 사이의 0주 지연 시간), 2주 전(노출과 TTS 사이의 1주 지연 시간) 오염 물질에 대한 평균 24시간 노출로 평가됩니다. 3주 전(노출과 TTS 사이의 2주 지연 시간) 및 4주 전(노출과 TTS 사이의 3주 지연 시간). 마지막으로 장기 노출은 TTS 이전 2년 측정의 연간 평균 24시간 오염 물질 수준으로 평가됩니다. 참고로, 대기 오염을 평가하는 이 방법론은 이전 연구에서 광범위하게 검증되고 사용되었습니다. TTS 이전에 대기 오염 노출에 대해 2년 이상의 사용 가능한 데이터가 있는 환자만 포함됩니다.

샘플 크기 계산

우리가 아는 한, Takotsubo 증후군(TTS)의 대기 오염 물질 영향에 초점을 맞춘 이전 문헌이 없으므로 파일럿 연구로 반영됩니다. 따라서 공식적인 샘플 크기 계산이 필요하지 않습니다. Browne(1995)의 파일럿 연구에 대한 일반적인 경험 법칙은 최소 샘플 크기로 30개의 주제를 언급합니다. 2016년 이후 기록 보관소에서 검색할 수 있는 데이터와 우리 단위에서 TTS로 진단된 연간 약 30명의 피험자에 기반하여 조사관은 사례 교차 연구를 위한 표본 크기 시뮬레이션 연구와 일치하는 18개월 동안 250명의 환자를 등록할 계획입니다. 최소 195명의 피험자 샘플을 의미하는 Dupont의 공식을 사용합니다.

통계 분석

샘플은 기술 통계 기법을 통해 인구 통계학적, 인체 측정학적, 임상적 및 도구적 변수로 설명됩니다. 병원 내 사망률은 등록된 전체 환자에 대한 실제(관찰된) 사망 수로 정의됩니다. 심층적으로 질적 변수는 절대 및 상대 백분율 빈도로 표현됩니다. 실제로 양적 변수는 정규 분포를 따르거나 정규 분포를 따르지 않는 경우 각각 평균 ​​및 표준 편차(SD) 또는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 보고됩니다. 이들의 분포는 이전에 Shapiro-Wilk 테스트로 평가됩니다.

누락된 데이터를 처리하기 위해 "imputeR" R 패키지에 의해 정량적 변수와 관련된 평균을 중심으로 하는 Lasso 회귀 방법을 사용하여 다중 전가가 적용되며 모드, 즉 가장 빈번한 클래스를 중심으로 하는 분류 트리 전략이 적용됩니다. 돈 질적 데이터.

인구통계학적, 임상 및 검사실 특징의 그룹 간 차이는 정성적 변수(적절한 경우 Freeman-Halton의 확장 포함)에 대해 Chi Square 또는 Fisher의 정확한 검정에 의해 평가됩니다. 정량적 변수의 차이는 그 분포에 따라 Student's t test 또는 Mann-Withney U test에 의해 대신 평가됩니다. 그룹 간 가장 중요한 차이점은 R 패키지 "ggstatsplot", "ggpubr" 및 "ggplot2"의 도움으로 그린 ​​"바이올린 플롯"을 통해 그래픽으로 추가로 표시됩니다.

이 연구는 시간 추세와 날씨 및 온도와 같은 기타 단기 변동 요인을 제어하기 위해 시간 계층화 설계를 사용하여 매년 동일한 주중/매월 내 노출 수준을 비교합니다. TTS가 발생한 날(사례일)의 노출을 TTS가 발생하지 않은 날(대조군 일)의 노출과 비교합니다. 제어일은 같은 해 같은 달의 이전 및 이후의 같은 요일에 선택됩니다. 일일 TTS 수는 거의 포아송 분포를 따르므로 시간 계층화된 사례 교차 설계를 사용한 조건부 포아송 회귀의 선형 모델은 대기 오염 물질의 단기 및 장기 노출과 TTS 위험을 추정하기 위해 적합하며 잠재적 교란 요인 매개변수로 적용됩니다. 온도와 날씨와 같은. 상대 위험(RR) 및 95% 신뢰 구간(CI)은 대기 수준의 1μg/m3 증가에 따라 추정됩니다. 탐색 분석에서는 온도, 상대 습도 및 날씨에 대한 3자유도를 갖는 자연 입방 스플라인을 새로운 모델에 도입하여 비선형 효과(즉, 기상 조건에 의한 잠재적 혼란)를 조사하고 Akaike의 정보 기준을 사용하여 선택합니다. 최고의 모델. 상대적 위험 증가(RRI)는 RR-1로 추정되었습니다. PM 수준의 10 μg/m3 증가당 TTS에 대한 RRI는 다음과 같이 계산됩니다. RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, 여기서 β는 PM 오염 물질의 단위 증가를 나타내는 시간 계층화 사례 교차 설계. 대기 오염의 영향을 식별하기 위해 단일 오염 물질 모델이 추가로 구현됩니다. 일부 잠재적인 영향 수정 요인의 영향을 추정할 때 다양한 하위 그룹(예: 계절별(따뜻한 계절: 4-9월, 추운 계절: 10-3월))과 연결하여 시간 계층화 분석을 추가로 제공할 예정입니다. 이 하위 그룹. 층화 분석의 통계적 차이(예: 남성과 여성의 차이)는 Z-테스트로 추정됩니다. 동일한 모델이 입원율 및 MACE의 2차 종점에도 적용될 것입니다. 모든 분석은 시간 계층화된 사례 교차 설계에서 결합된 조건부 포아송 회귀를 위한 gnm 패키지가 포함된 R 버전 4.0.4를 사용하여 수행됩니다.

p 값이 0.05 미만인 모든 통계 테스트는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 0.05에서 0.10 사이의 P-값도 암시적인 것으로 보고됩니다. 모든 분석은 R 소프트웨어(v. 4.2.0, R Core 팀, 오스트리아 비엔나, 2022).