Sindrome di Takotsubo e inquinamento atmosferico (Tako-Air)

Sfondo

La sindrome di Takotsubo (TTS) è una forma acuta e reversibile di lesione miocardica caratterizzata da tipiche anomalie del movimento della parete regionale in assenza di malattia coronarica epicardica colpevole, spesso precipitata da un significativo stress emotivo o da una grave malattia fisica. La presentazione clinica è solitamente simile all'infarto miocardico acuto (MI), con dolore toracico e/o dispnea, sopraslivellamento o sottoslivellamento del tratto ST e/o inversione dell'onda T all'elettrocardiogramma a riposo (ECG) e aumento della troponina cardiaca sierica. Sebbene precedentemente considerata una malattia benigna, è ora chiaro che la TTS è associata a gravi complicazioni acute durante la fase acuta, inclusa l'instabilità emodinamica ed elettrica e fino al 5% della mortalità intraospedaliera.

In particolare, nonostante ricerche sostanziali, i fattori di rischio e i meccanismi fisiopatologici della TTS non sono completamente compresi, con diverse ipotesi proposte ma nessuna che offre una spiegazione esauriente. È probabile che il danno miocardico indotto dalle catecolamine svolga un ruolo centrale, in quanto nella maggior parte dei casi è possibile identificare un evento scatenante emotivamente o fisicamente che precipita la sindrome e la TTS è stata associata a condizioni di eccesso di catecolamine (ad es.: feocromocitoma, disturbi del sistema nervoso centrale) e specifiche regioni cerebrali attivate. Allo stesso modo, è stata segnalata un'attività parasimpatica marcatamente ridotta durante la fase acuta della TTS. Inoltre, studi recenti hanno riportato anomalie sia nella struttura funzionale che nell'attività nelle aree del cervello correlate sia alle emozioni che al sistema nervoso simpatico, inclusi i gangli della base, l'ippocampo, l'amigdala e l'insula, a sostegno del ruolo della disfunzione del sistema limbico. come potenziale meccanismo nei pazienti con TTS. Inoltre, è stato proposto che la funzione cardiaca compromessa possa essere il risultato di una disfunzione microvascolare coronarica acuta con perfusione microvascolare compromessa che porta a una discrepanza tra domanda e offerta e uno stordimento ischemico. Pertanto, i fattori di rischio per la disfunzione endoteliale predisporrebbero all'insorgenza di TTS.

L'inquinamento atmosferico è una miscela complessa di particolato indesiderato e materiale gassoso rilasciato nell'ambiente dalle attività umane ed è la quarta principale causa mondiale di malattie e morte. Di interesse, l'accumulo di prove supporta una relazione coerente tra l'aumento dell'esposizione all'inquinamento atmosferico e le malattie cardiovascolari come l'IM e l'insufficienza cardiaca. L'inquinamento dell'aria ambiente urbano, in particolare il PM derivato dalla combustione, ha ricevuto la massima attenzione scientifica a causa dell'elevata densità della popolazione urbana e dei crescenti livelli di emissioni derivanti dal traffico e dell'urbanizzazione delle società in tutto il mondo. Il PM comprende particelle sia organiche che inorganiche (es.: polvere, polline, fuliggine, fumo, goccioline liquide) ed è classificato in base al diametro aerodinamico in particelle grossolane (2,5-10 μm di diametro; PM10), particelle fini (<2,5 μm di diametro; PM2.5) e particelle ultrafini (<0.1 μm di diametro; PM0.1). Le particelle più piccole, come PM2.5 e PM0.1, possono contribuire in modo sproporzionato agli effetti tossici CV a causa della loro ampia superficie reattiva e della loro capacità di penetrare in profondità negli alveoli e potenzialmente direttamente nel flusso sanguigno, causando danni e disfunzioni del vari tessuti e cellule lontani dal polmone. Gli inquinanti gassosi, in particolare il biossido di azoto (NO2), l'ozono (O3), il monossido di carbonio (CO) e il biossido di zolfo (SO2), sono stati collegati all'aumento della morbilità e della mortalità per malattie cardiovascolari, probabilmente in modo additivo al PM2.5, ma i dati sono ancora scarsi e spesso incoerenti. Meccanicisticamente, il meccanismo patogenetico della tossicità dell'inquinamento atmosferico sul sistema CV comprende stress ossidativo, infiammazione sistemica e vascolare, disfunzione endoteliale, interruzione autonomica e neuroendocrina, alterazioni metaboliche, riprogrammazione trascrizionale ed epigenetica. Inoltre, le risposte acute all'esposizione all'inquinamento atmosferico a breve termine (ore) comprendono l'attivazione simpatico-surrenale, il rilascio di biomarcatori infiammatori circolanti, le alterazioni della funzione endoteliale e le modificazioni vascolari acute, come la vasocostrizione arteriosa e la compromissione della reattività vascolare. Gli effetti acuti dell'inquinamento atmosferico sono ancora più significativi nel contesto dell'esposizione cronica a lungo termine (anni). Infatti, l'esposizione cronica all'inquinamento atmosferico, promuovendo lo sviluppo di uno stato sistemico vulnerabile, può aumentare esponenzialmente il rischio di eventi cardiovascolari acuti che possono essere precipitati da variazioni acute dell'esposizione all'inquinamento atmosferico. In particolare, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che l'esposizione a concentrazioni più elevate di inquinanti atmosferici (in particolare PM2.5) è associata alla presenza di caratteristiche vulnerabili della placca e alla rottura della placca come meccanismo di instabilità coronarica valutata mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) e, inoltre, con una maggiore attivazione infiammatoria sistemica e di placca. Inoltre, i ricercatori hanno anche dimostrato che una maggiore esposizione a PM2,5 e PM10 nei pazienti con ischemia miocardica e malattia coronarica non ostruttiva è associata ad anomalie vasomotorie coronariche e il PM2,5 è un fattore di rischio indipendente per l'insorgenza di epicardio spasmo e MINOCA come presentazione clinica.

Di interesse, anche se è probabile che il meccanismo patogenetico dell'inquinamento atmosferico predisponga all'insorgenza e media una presentazione clinica e un esito peggiori della TTS, la relazione tra inquinamento atmosferico e rischio di TTS così come il suo decorso clinico non è mai stata stato valutato. Inoltre, data la scarsa comprensione della fisiopatologia sottostante, mancano strategie di prevenzione basate sull'evidenza e interventi per ridurre l'incidenza e le complicanze acute della TTS.

Su questo sfondo, gli investigatori hanno ipotizzato che:

1. l'esposizione a livelli più elevati di inquinanti atmosferici nei giorni (esposizione a breve termine) o negli anni (esposizione a lungo termine) prima dell'insorgenza della TTS potrebbe essere considerata un fattore di rischio per l'insorgenza della TTS;
2. l'esposizione a livelli più elevati di inquinanti atmosferici nei giorni (esposizione a breve termine) o negli anni (esposizione a lungo termine) prima dell'insorgenza della TTS potrebbe essere associata a un decorso clinico peggiore in termini di complicanze ospedaliere e mortalità;
3. l'esposizione a livelli più elevati di inquinanti atmosferici nei giorni (esposizione a breve termine) o anni (esposizione a lungo termine) prima dell'insorgenza della TTS potrebbe essere associata a una prognosi peggiore al follow-up in termini di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e/o ricorrenza TTS.

In questo contesto, come ampiamente riportato negli ultimi dieci anni, gli studi di case-crossover stratificati nel tempo rappresentano la migliore strategia modello. Infatti, in questo disegno di studio, invece di confrontare l'esposizione tra le persone che hanno sperimentato un TTS (caso) e le persone che non lo hanno fatto (controllo), le concentrazioni di inquinanti prima della diagnosi di TTS (periodo del caso) sono state confrontate con altri periodi selezionati casualmente, quando il soggetto ha non ha ancora esperienza di TTS (periodi di controllo). In quanto tale, ogni paziente rappresenta il proprio controllo. Quindi, i fattori confondenti indipendenti dal tempo, come l'età, le comorbilità e l'abitudine al fumo sono controllati dal disegno dello studio case-crossover, mentre le variabili che cambiano tra il caso e i periodi di tempo di controllo sono possibili fattori confondenti (ad esempio, tempo, temperatura...). La stratificazione per anno e mese è adeguata per la maggior parte degli studi e può essere eseguita anche per giorno della settimana e temperatura.

Obiettivo primario

L'obiettivo primario dello studio è valutare la relazione tra l'esposizione a breve o lungo termine a livelli aumentati di inquinanti atmosferici (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzene [C6H6], SO2 e CO) e l'insorgenza di TTS.

Obiettivi secondari

• Per valutare la relazione tra l'esposizione a breve o lungo termine a livelli aumentati di inquinanti atmosferici (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzene [C6H6], SO2 e CO) e un più alto tasso di complicanze ospedaliere in pazienti con TTS.
• Per valutare la relazione tra un'esposizione a breve o lungo termine a livelli aumentati di inquinanti atmosferici (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO) e un esito clinico peggiore al follow-up in pazienti con TTS.

Progettazione dello studio

Studio pilota di incrocio di casi osservazionale ambispettivo.

Durata dello studio

Lo studio durerà 48 mesi dall'approvazione del presente protocollo da parte del comitato etico locale. L'iscrizione avrà una durata di 18 mesi, che serviranno anche per recuperare i dati retrospettivi dagli archivi interni. Il periodo di follow-up durerà 24 mesi di cui 6 saranno dedicati all'analisi dei dati e all'interpretazione e redazione di rapporti scientifici.

Raccolta dati sull'inquinamento atmosferico

Verrà analizzata l'esposizione dei pazienti a composti dell'inquinamento atmosferico nei due anni precedenti l'insorgenza di TTS. I ricercatori valuteranno: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO. Gli indirizzi di residenza saranno ottenuti dalle cartelle cliniche. Verranno misurati i livelli medi annuali di inquinanti nelle 24 ore confrontando l'indirizzo di casa di ogni individuo, ottenuto attraverso l'archivio delle cartelle cliniche, e il sito web "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). In questo sito sono disponibili per il download i valori di concentrazione dei seguenti inquinanti monitorati dalla rete automatica regionale dal 1999, espressi in concentrazione in microgrammi per metro cubo (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Per tutti gli inquinanti gassosi sono disponibili i dati orari, mentre i livelli di PM10 e PM2,5 sono espressi su base giornaliera. Oltre ai dati elementari sono disponibili i seguenti calcoli standard: medie giornaliere, giorno tipo, medie mensili e medie annuali. Le centraline sono localizzabili tramite coordinate di latitudine e longitudine (Sampling Point of Latitude and Longitude) espresse in gradi decimali (DD) e approssimate fino alla 15° cifra decimale, nonché univocamente identificabili da un codice alfanumerico (Station Location ID). I dati saranno ottenuti dal monitor della qualità dell'aria più vicino alla residenza di ciascun partecipante che è stato attivo per l'intero anno e l'esposizione all'inquinamento atmosferico a breve termine (giornaliero e settimanale) e a lungo termine (annuale) sarà quantificata come giornaliera, settimanale e livello medio annuo degli inquinanti nelle 24 ore misurate prima del TTS. In particolare, l'esposizione giornaliera sarà valutata come l'esposizione media di 24 ore agli inquinanti il ​​giorno dell'insorgenza della TTS (tempo di ritardo di 0 giorni tra esposizione e TTS), il giorno prima (tempo di ritardo di 1 giorno tra esposizione e TTS), 2 giorni prima (intervallo di 2 giorni tra esposizione e TTS), 3 giorni prima (intervallo di 3 giorni tra esposizione e TTS), 4 giorni prima (intervallo di 4 giorni tra esposizione e TTS), 5 giorni prima (5- ritardo di un giorno tra esposizione e TTS), 6 giorni prima (intervallo di 6 giorni tra esposizione e TTS) e 7 giorni prima (intervallo di 7 giorni tra esposizione e TTS). Allo stesso modo, l'esposizione settimanale sarà valutata come l'esposizione media di 24 ore agli inquinanti la settimana dell'inizio della TTS (tempo di ritardo di 0 settimane tra l'esposizione e il TTS), le due settimane precedenti (tempo di ritardo di 1 settimana tra l'esposizione e il TTS), il tre settimane prima (tempo di attesa di 2 settimane tra esposizione e TTS) e quattro settimane prima (tempo di attesa di 3 settimane tra esposizione e TTS). Infine, l'esposizione a lungo termine sarà valutata come il livello medio annuo di inquinanti nelle 24 ore delle misurazioni di 2 anni prima del TTS. Da notare che questa metodologia per valutare l'inquinamento atmosferico è stata ampiamente convalidata e utilizzata in studi precedenti. Saranno inclusi solo i pazienti con 2 anni o più di dati disponibili sull'esposizione all'inquinamento atmosferico prima della TTS.

Calcolo della dimensione del campione

Per quanto ne sappiamo, non esiste una letteratura precedente incentrata sugli effetti degli inquinanti atmosferici nella sindrome di Takotsubo (TTS), quindi questo si riflette come uno studio pilota. Pertanto, non è necessario alcun calcolo formale della dimensione del campione. Le regole empiriche comuni per gli studi pilota di Browne (1995) si riferiscono a 30 soggetti come dimensione minima del campione. Sulla base dei dati recuperabili dagli archivi dal 2016 e su una stima di 30 soggetti/anno con diagnosi di TTS presso la nostra Unità, i ricercatori prevedono di arruolare 250 pazienti in 18 mesi, il che è coerente con lo studio di simulazione della dimensione del campione per studi di casi incrociati con la formula di Dupont, che implicherebbe un campione di almeno 195 soggetti.

analisi statistica

Il campione verrà descritto nelle sue variabili demografiche, antropometriche, cliniche e strumentali attraverso tecniche statistiche descrittive. La mortalità intraospedaliera sarà definita come il numero di decessi effettivi (osservati) rispetto al totale dei pazienti arruolati. In dettaglio, le variabili qualitative saranno espresse con frequenze percentuali assolute e relative. Le variabili quantitative, infatti, saranno riportate o come media e deviazione standard (SD) o mediana e range interquartile (IQR), rispettivamente nel caso in cui fossero distribuite normalmente o non normalmente. La loro distribuzione sarà preventivamente valutata mediante il test di Shapiro-Wilk.

Per gestire i dati mancanti verrà applicata l'imputazione multipla, tramite il pacchetto R "imputeR", utilizzando metodi di regressione Lasso centrata sulla media per quanto riguarda le variabili quantitative, mentre verrà applicata la strategia degli alberi di classificazione centrata sulla moda, ovvero la classe più frequente. don dati qualitativi.

Le differenze tra i gruppi nelle caratteristiche demografiche, cliniche e di laboratorio saranno valutate dal Chi Square o dal test esatto di Fisher per quanto riguarda le variabili qualitative (con l'estensione di Freeman-Halton quando appropriato). Le differenze nelle variabili quantitative saranno invece valutate mediante il test t di Student o il test U di Mann-Withney, a seconda della loro distribuzione. Le differenze più significative tra i gruppi saranno ulteriormente rappresentate graficamente mediante "trame di violino" disegnate con l'ausilio dei pacchetti R "ggstatsplot", "ggpubr" e "ggplot2".

Questo studio utilizzerà un disegno stratificato nel tempo per controllare l'andamento temporale e altri fattori confondenti variabili a breve termine come il tempo e la temperatura, in quanto confronta i livelli di esposizione tra gli stessi giorni della settimana/all'interno di ogni mese di ogni anno. L'esposizione nei giorni in cui si è verificato TTS (giorni caso) sarà confrontata con l'esposizione nei giorni in cui non si è verificato TTS (giorni di controllo). I giorni di controllo saranno scelti lo stesso giorno della settimana precedente e successivamente nello stesso mese dello stesso anno. I conteggi TTS giornalieri seguono approssimativamente la distribuzione di Poisson, quindi verrà adattato un modello lineare di regressione condizionale di Poisson con design case-crossover stratificato nel tempo per stimare l'esposizione a breve e lungo termine degli inquinanti atmosferici e il rischio TTS, applicando come potenziali parametri di confusione come la temperatura e il clima. Il rischio relativo (RR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) saranno stimati in base all'aumento di 1 μg/m3 dei livelli nell'aria. Nell'analisi esplorativa, le spline cubiche naturali con tre gradi di libertà per temperatura, umidità relativa e condizioni meteorologiche saranno introdotte in nuovi modelli per esaminare l'effetto non lineare (ovvero il potenziale confondimento dovuto alle condizioni meteorologiche) e verrà utilizzato il criterio informativo di Akaike per scegliere il modello migliore. L'aumento del rischio relativo (RRI) è stato stimato da RR-1. L'RRI in per TTS per aumento di 10 μg/m3 dei livelli di PM sarà calcolato come segue: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, dove β è il coefficiente di esposizione-risposta dalla regressione condizionale di Poisson combinata sotto il design case-crossover stratificato nel tempo, che si riferisce a un aumento unitario degli inquinanti PM. I modelli a singolo inquinante saranno ulteriormente implementati per discernere gli effetti dell'inquinamento atmosferico. Quando si stimano gli effetti di alcuni potenziali modificatori di effetti, verranno ulteriormente fornite analisi stratificate nel tempo, collegandole a vari sottogruppi (ad esempio, per stagione (stagione calda: aprile-settembre e stagione fredda: ottobre-marzo), applicando le analisi di cui sopra per questi sottogruppi. Le differenze statistiche dalle analisi stratificate (ad esempio, la differenza tra maschi e femmine) saranno stimate mediante Z-test. Lo stesso modello verrà applicato anche sugli endpoint secondari dei tassi di ospedalizzazione e MACE. Tutte le analisi saranno condotte utilizzando la versione R 4.0.4 con il pacchetto gnm per la regressione condizionale di Poisson combinata sotto il design case-crossover stratificato nel tempo.

Tutti i test statistici con valori p < 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Anche i valori P compresi tra 0,05 e 0,10 saranno riportati come indicativi. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando il software R (v. 4.2.0, R Core Team, Vienna, Austria, 2022).