Takotsubo-oireyhtymä ja ilmansaasteet (Tako-Air)

Tausta

Takotsubon oireyhtymä (TTS) on akuutti ja palautuva sydänlihasvaurion muoto, jolle on ominaista tyypilliset alueelliset seinämän liikkeen poikkeavuudet ilman syyllistä epikardiaalista sepelvaltimotautia, jota usein aiheuttaa merkittävä henkinen stressi tai vakava fyysinen sairaus. Kliininen esitys on tavallisesti samanlainen kuin akuutti sydäninfarkti (MI), johon liittyy rintakipua ja/tai hengenahdistusta, ST-segmentin nousua tai masennusta ja/tai T-aallon inversiota lepoelektrokardiogrammissa (EKG) ja seerumin sydämen troponiinipitoisuuden nousua. Vaikka sitä aiemmin pidettiin hyvänlaatuisena sairautena, nyt on selvää, että TTS liittyy vakaviin akuutteihin komplikaatioihin akuutin vaiheen aikana, mukaan lukien hemodynaaminen ja sähköinen epävakaus ja jopa 5 % sairaalakuolleisuudesta.

Huomattavasta tutkimuksesta huolimatta TTS:n riskitekijöitä ja patofysiologisia mekanismeja ei täysin ymmärretä, ja useita hypoteeseja ehdotetaan, mutta yksikään ei tarjoa kattavaa selitystä. Katekoliamiinin aiheuttamalla sydänlihasvauriolla on todennäköisesti keskeinen rooli, koska emotionaalisesti tai fyysisesti laukaiseva tapahtuma, joka laukaisee oireyhtymän, voidaan tunnistaa useimmissa tapauksissa ja TTS on liitetty katekoliamiinin liialliseen määrään (esim. feokromosytooma, keskushermoston häiriöt) ja aktivoituja tiettyjä aivoalueita. Samalla tavalla on raportoitu huomattavasti vähentynyttä parasympaattista aktiivisuutta TTS:n akuutin vaiheen aikana. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset raportoivat poikkeavuuksia sekä toiminnallisessa rakenteessa että toiminnassa aivojen alueilla, jotka liittyvät sekä tunteisiin että sympaattiseen hermostoon, mukaan lukien tyvigangliot, hippokampus, amygdala ja insula, mikä tukee limbisen järjestelmän toimintahäiriön roolia. mahdollisena mekanismina TTS-potilailla. Lisäksi on ehdotettu, että sydämen vajaatoiminta voisi johtua akuutista sepelvaltimon mikrovaskulaarisesta toimintahäiriöstä, jossa on heikentynyt mikrovaskulaarinen perfuusio, mikä johtaa kysynnän ja tarjonnan epäsuhtautumiseen ja iskeemiseen tainnutukseen. Siksi endoteelin toimintahäiriön riskitekijät altistaisivat TTS:n esiintymiselle.

Ilmansaasteet ovat monimutkainen sekoitus ei-toivottuja hiukkas- ja kaasumaisia ​​aineita, joita ihmisen toiminta pääsee ympäristöön, ja se on maailman neljänneksi yleisin sairauksien ja kuolinsyy. Mielenkiintoista on, että kertynyt näyttö tukee johdonmukaista suhdetta lisääntyneen ilmansaasteille altistumisen ja sydän- ja verisuonitautien, kuten sydäninfarktin ja sydämen vajaatoiminnan, välillä. Kaupunkien ilmansaasteet, erityisesti poltosta peräisin olevat hiukkaset, ovat saaneet eniten tieteellistä huomiota kaupunkiväestön suuren tiheyden sekä liikenteestä johtuvien päästöjen ja yhteiskuntien kaupungistumisen vuoksi maailmanlaajuisesti. PM sisältää sekä orgaanisia että epäorgaanisia hiukkasia (esim.: pöly, siitepöly, noki, savu, nestepisarat) ja luokitellaan aerodynaamisen halkaisijan mukaan karkeiksi hiukkasiksi (halkaisijaltaan 2,5–10 μm; PM10), hienoiksi hiukkasiksi (<2,5 μm in) halkaisija; PM2,5) ja ultrahienot hiukkaset (halkaisija <0,1 μm; PM0,1). Pienimmät hiukkaset, kuten PM2.5 ja PM0.1, voivat vaikuttaa suhteettomasti CV:n toksisiin vaikutuksiin johtuen niiden suuresta reaktiivisesta pinta-alasta ja niiden kyvystä tunkeutua syvälle keuhkorakkuloihin ja mahdollisesti suoraan verenkiertoon aiheuttaen vaurioita ja toimintahäiriöitä. erilaisia ​​kudoksia ja soluja kaukana keuhkoista. Kaasumaiset epäpuhtaudet, erityisesti typpidioksidi (NO2), otsoni (O3), hiilimonoksidi (CO) ja rikkidioksidi (SO2), on yhdistetty lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, todennäköisesti PM2,5-hiukkasten lisäyksenä, mutta tiedot ovat edelleen niukat ja usein epäjohdonmukaisia. Mekaanisesti ilmansaasteiden myrkyllisyyden patogeneettinen mekanismi CV-järjestelmässä sisältää oksidatiivisen stressin, systeemisen ja verisuonitulehduksen, endoteelin toimintahäiriön, autonomisen ja neuroendokriinisen häiriön, aineenvaihdunnan muutokset, transkription ja epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin. Lisäksi akuutteja vasteita lyhytaikaiseen (tuntien) ilmansaastealtistumiseen ovat sympathoadrenal aktivaatio, kiertävien tulehdusbiomarkkerien vapautuminen, endoteelin toiminnan muutokset ja akuutit verisuonten modifikaatiot, kuten valtimoiden vasokonstriktio ja heikentynyt verisuonten reaktiivisuus. Ilmansaasteiden akuutit vaikutukset ovat vieläkin merkittävämpiä kroonisen pitkäaikaisen (vuosien) altistumisen yhteydessä. Itse asiassa krooninen ilmansaastealtistuminen, edistämällä haavoittuvan systeemisen tilan kehittymistä, voi lisätä eksponentiaalisesti akuuttien CV-tapahtumien riskiä, ​​joita ilmansaastealtistumisen akuutit vaihtelut todennäköisesti aiheuttavat. Erityisesti tutkijat osoittivat äskettäin, että altistuminen suuremmille pitoisuuksille ilman epäpuhtauksille (erityisesti PM2,5:lle) liittyy haavoittuvien plakin ominaisuuksien esiintymiseen ja plakin repeämiseen sepelvaltimon epävakauden mekanismina, joka on arvioitu optisella koherenssitomografialla (OCT) ja lisäksi tehostettu systeeminen ja plakkitulehdusaktivaatio. Lisäksi tutkijat osoittivat myös, että suurempi altistuminen PM2.5- ja PM10-hiukkasille potilailla, joilla on sydänlihasiskemia ja ei-obstruktiivinen sepelvaltimotauti, liittyy sepelvaltimon vasomotorisiin poikkeavuuksiin, ja PM2.5 on itsenäinen riskitekijä epikardiaalisen taudin esiintymiselle. kouristukset ja MINOCA kliinisenä esityksenä.

Mielenkiintoista on, että vaikka ilmansaasteiden patogeneettinen mekanismi todennäköisesti altistaa TTS:n esiintymiselle sekä välittää huonompaa kliinistä esitystä ja lopputulosta, ilmansaasteiden ja TTS:n riskin sekä sen kliinisen kulun välinen suhde ei ole koskaan ollut. arvioitu. Lisäksi, kun otetaan huomioon taustalla olevan patofysiologian huono ymmärrys, näyttöön perustuvista ehkäisystrategioista ja interventioista puuttuu TTS:n ilmaantuvuus ja akuutteja komplikaatioita.

Tämän taustan perusteella tutkijat olettivat, että:

1. altistuminen korkeammalle ilmansaasteiden tasolle päivinä (lyhytaikainen altistuminen) tai vuosina (pitkäaikainen altistuminen) ennen TTS:n puhkeamista voidaan pitää TTS:n esiintymisen riskitekijänä;
2. altistuminen korkeammalle ilmansaastetasolle päivinä (lyhytaikainen altistuminen) tai vuosina (pitkäaikainen altistuminen) ennen TTS:n puhkeamista voi liittyä huonompaan kliiniseen kuluun sairaalan sisäisten komplikaatioiden ja kuolleisuuden osalta;
3. altistuminen korkeammalle ilmansaastetasolle päivinä (lyhytaikainen altistuminen) tai vuosina (pitkäaikainen altistuminen) ennen TTS:n puhkeamista saattaa liittyä huonompaan ennusteeseen seurannassa merkittävien haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien (MACE) osalta. ja/tai TTS:n uusiutuminen.

Tässä yhteydessä, kuten suurelta osin on raportoitu viimeisen kymmenen vuoden aikana, aikaositetut tapausten väliset tutkimukset edustavat parasta mallistrategiaa. Itse asiassa tässä tutkimussuunnitelmassa sen sijaan, että verrattaisiin altistumista ihmisten välillä, joilla oli TTS (tapaus) ja ihmiset, jotka eivät saaneet sitä (kontrolli), saastepitoisuuksia ennen TTS-diagnoosia (tapausjakso) verrattiin muihin satunnaisesti valittuihin ajanjaksoihin, jolloin koehenkilöllä on ollut ei vielä kokenut TTS:ää (kontrollijaksot). Sellaisenaan jokainen potilas edustaa omaa kontrolliaan. Näin ollen ajasta riippumattomia sekaannuksia, kuten ikä, liitännäissairaudet ja tupakointitila, ohjataan tapausten ristikkäistutkimuksen suunnittelulla, kun taas muuttujat, jotka vaihtelevat tapauksen ja kontrollin ajanjaksojen välillä, ovat mahdollisia sekaannuksia (esim. sää, lämpötila…). Vuosi- ja kuukausikohtainen kerrostaminen on riittävä useimpiin tutkimuksiin, ja se voidaan tehdä myös viikonpäivän ja lämpötilan mukaan.

Ensisijainen tavoite

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida suhdetta joko lyhytaikaisen tai pitkäaikaisen altistumisen lisääntyneille ilmansaastetasoille (PM10, PM2.5, O3, NO2, bentseeni [C6H6], SO2 e CO) ja altistumisen välillä. TTS.

Toissijaiset tavoitteet

• Arvioida suhdetta joko lyhytaikaisen tai pitkäaikaisen altistumisen kohonneille ilmansaastetasoille (PM10, PM2.5, O3, NO2, bentseeni [C6H6], SO2 e CO) ja sairaalan sisäisten komplikaatioiden lisääntymisen välillä potilailla, joilla on TTS.
• Arvioida suhdetta joko lyhytaikaisen tai pitkäaikaisen altistumisen kohonneille ilmansaastetasoille (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO) ja huonomman kliinisen lopputuloksen välillä seurannassa potilailla, joilla on TTS.

Opintojen suunnittelu

Ambispektiivinen havainnollinen tapaus-crossover-pilottitutkimus.

Opintojen kesto

Tutkimus kestää 48 kuukautta siitä, kun paikallinen eettinen toimikunta on hyväksynyt tämän pöytäkirjan. Ilmoittautuminen kestää 18 kuukautta, mikä palvelee myös takautuvan tiedon hakemista sisäisestä arkistosta. Seurantajakso kestää 24 kuukautta ja 6 kuukautta on omistettu tiedon analysoinnille ja tulkinnalle ja tieteellisten raporttien laatimiselle.

Ilmansaasteiden kerääminen

Potilaiden altistuminen ilmansaasteyhdisteille TTS:n esiintymistä edeltäneiden kahden vuoden aikana analysoidaan. Tutkijat arvioivat: PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO. Asuinosoitteet saadaan potilaskertomuksista. Vuotuinen keskimääräinen 24 tunnin saastetaso mitataan vastaamaan jokaisen henkilön kotiosoitetta, joka on saatu sairaalan tiedostoarkiston ja "ArpaLazio" -sivuston kautta (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/). chimici.php). Tämä sivusto tarjoaa seuraavien epäpuhtauksien pitoisuusarvot, joita alueellinen automaattinen verkko on seurannut vuodesta 1999 ja jotka ovat ladattavissa pitoisuuksina mikrogrammoina kuutiometriä kohden (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, S02. Kaikista kaasumaisista epäpuhtauksista on saatavilla tuntitiedot, kun taas PM10- ja PM2,5-pitoisuudet ilmaistaan ​​päivittäin. Perustietojen lisäksi käytettävissä ovat seuraavat vakiolaskelmat: päiväkeskiarvot, tyypillinen päivä, kuukausikeskiarvot ja vuosikeskiarvot. Ohjausyksiköt ovat lokalisoitavissa leveys- ja pituuskoordinaateilla (Leveys- ja pituusasteen näytteenottopisteet), jotka ilmaistaan ​​desimaaliasteina (DD) ja likimääräisinä 15. desimaalin numeroon asti, ja ne voidaan tunnistaa yksilöllisesti aakkosnumeerisella koodilla (Station Location ID). Tiedot saadaan kunkin osallistujan asuntoa lähimpänä olevasta ilmanlaadun monitorista, joka oli aktiivinen koko vuoden ajan, ja lyhytaikainen (päivittäinen ja viikoittainen) ja pitkäaikainen (vuosittainen) ilmansaastealtistuminen kvantifioidaan päivittäisiksi, viikoittaisiksi ja vuotuinen keskimääräinen 24 tunnin epäpuhtaustason mittaus ennen TTS:ää. Erityisesti päivittäinen altistuminen arvioidaan keskimääräiseksi 24 tunnin altistukseksi epäpuhtauksille TTS:n alkamispäivänä (0 päivän viive altistumisen ja TTS:n välillä), edellisenä päivänä (1 päivän viive altistumisen ja TTS:n välillä), 2 päivää ennen (2 päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä), 3 päivää ennen (3 päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä), 4 päivää ennen (4 päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä), 5 päivää ennen (5- päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä), 6 päivää ennen (6 päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä) ja 7 päivää ennen (7 päivän viive altistuksen ja TTS:n välillä). Vastaavasti viikoittainen altistuminen arvioidaan keskimääräiseksi 24 tunnin altistukseksi epäpuhtauksille viikolla, jolloin TTS alkoi (0 viikon viive altistumisen ja TTS:n välillä), kaksi viikkoa ennen (1 viikon viive altistumisen ja TTS:n välillä), kolme viikkoa ennen (2 viikon viive altistuksen ja TTS:n välillä) ja neljä viikkoa ennen (3 viikon viive altistuksen ja TTS:n välillä). Lopuksi pitkäaikainen altistuminen arvioidaan vuotuisena keskimääräisenä 24 tunnin epäpuhtaustason mittauksissa 2 vuotta ennen TTS:ää. On huomattava, että tämä ilmansaasteiden arviointimenetelmä on laajalti validoitu ja käytetty aikaisemmissa tutkimuksissa. Mukaan otetaan vain potilaat, joilla on vähintään 2 vuoden tiedot ilmansaastealtistumisesta ennen TTS:tä.

Otoskoon laskeminen

Tietojemme mukaan ei ole olemassa aikaisempaa kirjallisuutta, joka keskittyisi ilmansaasteiden vaikutuksiin Takotsubon oireyhtymässä (TTS), joten tämä on pilottitutkimus. Näin ollen muodollista otoskoon laskentaa ei tarvita. Brownen (1995) pilottitutkimusten yleiset nyrkkisäännöt viittaavat 30 koehenkilön vähimmäisotokseen. Vuodesta 2016 lähtien arkistoista löydettyjen tietojen ja yksikössämme diagnosoitujen TTS-potilaiden arviolta 30 potilaasta vuodessa, tutkijat suunnittelevat ottavansa mukaan 250 potilasta 18 kuukauden aikana, mikä on yhdenmukainen tapausten ristikkäistutkimusten otoskoon simulaatiotutkimuksen kanssa. Dupontin kaavalla, joka merkitsisi vähintään 195 kohteen otosta.

Tilastollinen analyysi

Otos kuvataan sen demografisilla, antropometrisilla, kliinisillä ja instrumentaalisilla muuttujilla kuvaavien tilastotekniikoiden avulla. Sairaalakuolleisuus määritellään todellisten (havaittujen) kuolemantapausten lukumääränä potilaiden kokonaismäärästä. Laadulliset muuttujat ilmaistaan ​​perusteellisesti absoluuttisilla ja suhteellisilla prosenttiosuuksilla. Kvantitatiiviset muuttujat todellakin raportoidaan joko keski- ja keskihajontana (SD) tai mediaani- ja kvartiilivälinä (IQR), vastaavasti siinä tapauksessa, että ne ovat normaalijakaumia tai eivät. Niiden jakautuminen arvioidaan etukäteen Shapiro-Wilk-testillä.

Puuttuvan datan käsittelemiseen käytetään useampaa imputaatiota "imputeR" R-paketilla käyttämällä Lasso-regressiomenetelmiä, jotka keskittyvät kvantitatiivisten muuttujien keskiarvoon, kun taas moodiin eli yleisimpään luokkaan keskittyvää luokituspuustrategiaa sovelletaan. älä laadullisia tietoja.

Ryhmien väliset erot demografisissa, kliinisissä ja laboratorioominaisuuksissa arvioidaan Chi Squaren tai Fisherin tarkan testin avulla kvalitatiivisten muuttujien osalta (Freeman-Haltonin laajennuksella tarvittaessa). Kvantitatiivisten muuttujien erot arvioidaan sen sijaan joko Studentin t-testillä tai Mann-Withneyn U-testillä niiden jakautumisen mukaan. R-pakettien "ggstatsplot", "ggpubr" ja "ggplot2" avulla piirrettyjen "viulukuvien" avulla ryhmien väliset merkittävimmät erot esitetään edelleen graafisesti.

Tässä tutkimuksessa käytetään aikaositettua suunnittelua aikatrendin ja muiden lyhytaikaisten vaihtelevien hämmennysten, kuten sään ja lämpötilan, hallitsemiseksi, sillä se vertaa altistustasoja samojen arkipäivien välillä / kunkin vuoden kunkin kuukauden sisällä. Altistumista päivinä, jolloin TTS esiintyi (tapauspäivät), verrataan altistumiseen päivinä, jolloin TTS:ää ei esiintynyt (kontrollipäivät). Tarkastuspäivät valitaan samana viikonpäivänä aikaisemmin ja myöhemmin samana kuukautena samana vuonna. Päivittäiset TTS-määrät noudattavat suunnilleen Poisson-jakaumaa, joten ehdollisen Poisson-regression lineaarinen malli, jossa on aikaositettu tapaus-crossover-malli, sovitetaan arvioimaan lyhyen ja pitkän aikavälin altistumista ilman epäpuhtauksille ja TTS-riskiä, ​​jota käytetään mahdollisina hämmennysparametreina. kuten lämpötila ja sää. Suhteellinen riski (RR) ja 95 prosentin luottamusvälit (CIs) arvioidaan perustuen ilman tasojen nousuun 1 μg/m3. Tutkivassa analyysissä otetaan käyttöön luonnolliset kuutiospliinit, joissa on kolme vapausastetta lämpötilalle, suhteelliselle kosteudelle ja säälle uusissa malleissa tutkimaan epälineaarista vaikutusta (eli sääolosuhteiden mahdollista hämmennystä) ja valinnassa käytetään Akaiken tietokriteeriä. paras malli. Suhteellisen riskin nousu (RRI) arvioitiin RR-1:llä. TTS:n RRI in PM-tasojen 10 μg/m3 lisäystä kohti lasketaan seuraavasti: RRI % = exp (β * 10) - 1 * 100 %, jossa β on altistumis-vastekerroin ehdollisesta Poisson-regressiosta yhdistettynä aikastratiivinen tapaus-crossover-malli, joka viittaa yksikkömäärän lisääntymiseen hiukkaspäästöissä. Yhden epäpuhtauden mallit otetaan käyttöön edelleen ilmansaasteiden vaikutusten havaitsemiseksi. Joidenkin mahdollisten vaikutusten modifioijien vaikutuksia arvioitaessa tarjotaan edelleen aikaositettuja analyysejä, jotka liittyvät eri alaryhmiin (esim. vuodenajan mukaan (lämmin kausi: huhti-syyskuu ja kylmä kausi: loka-maaliskuu) käyttämällä yllä olevia analyyseja nämä alaryhmät. Tilastolliset erot kerrostetuista analyyseistä (esim. ero miehen ja naisen välillä) arvioidaan Z-testillä. Samaa mallia sovelletaan myös toissijaisiin päätepisteisiin sairaalahoitoon ja MACE:ihin. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä R-versiota 4.0.4 gnm-paketilla ehdollista Poisson-regressiota varten yhdistettynä aikakerroitetun tapausristikon malliin.

Kaikkia tilastollisia testejä, joiden p-arvot ovat < 0,05, pidetään tilastollisesti merkittävinä. P-arvot välillä 0,05 - 0,10 raportoidaan myös viittauksina. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä R-ohjelmistoa (v. 4.2.0, R Core Team, Wien, Itävalta, 2022).