Takotsubo-Syndrom und Luftverschmutzung (Tako-Air)

Hintergrund

Das Takotsubo-Syndrom (TTS) ist eine akute und reversible Form der Myokardschädigung, die durch typische regionale Wandbewegungsanomalien in Abwesenheit einer epikardialen Koronararterienerkrankung gekennzeichnet ist, die häufig durch erheblichen emotionalen Stress oder schwere körperliche Erkrankungen ausgelöst wird. Das klinische Erscheinungsbild ähnelt in der Regel einem akuten Myokardinfarkt (MI) mit Brustschmerzen und/oder Dyspnoe, ST-Strecken-Hebung oder -Senkung und/oder T-Wellen-Inversion im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) und Erhöhung des kardialen Troponins im Serum. Obwohl TTS früher als gutartige Erkrankung angesehen wurde, ist jetzt klar, dass TTS mit schweren akuten Komplikationen während der akuten Phase verbunden ist, einschließlich hämodynamischer und elektrischer Instabilität und bis zu 5 % der Krankenhaussterblichkeit.

Insbesondere sind die Risikofaktoren und pathophysiologischen Mechanismen von TTS trotz umfangreicher Forschung nicht vollständig verstanden, wobei mehrere Hypothesen vorgeschlagen wurden, von denen jedoch keine eine umfassende Erklärung bietet. Eine durch Katecholamin induzierte Myokardschädigung spielt wahrscheinlich eine zentrale Rolle, da in den meisten Fällen ein emotional oder körperlich auslösendes Ereignis identifiziert werden kann, das das Syndrom auslöst, und TTS mit Zuständen von Katecholaminüberschuss (z. B.: Phäochromozytom, Erkrankungen des zentralen Nervensystems) und bestimmte Gehirnregionen aktiviert. In ähnlicher Weise wurde während der akuten Phase des TTS über eine deutlich verringerte parasympathische Aktivität berichtet. Darüber hinaus berichteten neuere Studien über Anomalien sowohl in der funktionellen Struktur als auch in der Aktivität in den Bereichen des Gehirns, die sowohl mit Emotionen als auch mit dem sympathischen Nervensystem zusammenhängen, einschließlich der Basalganglien, des Hippocampus, der Amygdala und der Insula, was die Rolle der Dysfunktion des limbischen Systems unterstützt als möglicher Mechanismus bei Patienten mit TTS. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass die beeinträchtigte Herzfunktion das Ergebnis einer akuten koronaren mikrovaskulären Dysfunktion mit beeinträchtigter mikrovaskulärer Perfusion sein könnte, die zu einem Nachfrage-Angebots-Missverhältnis und einer ischämischen Betäubung führt. Daher würden die Risikofaktoren für eine endotheliale Dysfunktion für das Auftreten von TTS prädisponieren.

Luftverschmutzung ist eine komplexe Mischung aus unerwünschten Partikeln und gasförmigem Material, das durch menschliche Aktivitäten in die Umwelt freigesetzt wird, und die weltweit vierthäufigste Ursache für Krankheiten und Todesfälle. Interessanterweise unterstützt die zunehmende Beweislage eine konsistente Beziehung zwischen einer erhöhten Exposition gegenüber Luftverschmutzung und kardiovaskulären Erkrankungen wie MI und Herzinsuffizienz. Städtische Umgebungsluftverschmutzung, insbesondere Feinstaub aus der Verbrennung, hat aufgrund der hohen Dichte der städtischen Bevölkerung und der zunehmenden verkehrsbedingten Emissionen und der Verstädterung von Gesellschaften weltweit die größte wissenschaftliche Aufmerksamkeit erhalten. PM umfasst sowohl organische als auch anorganische Partikel (z. B.: Staub, Pollen, Ruß, Rauch, Flüssigkeitströpfchen) und wird nach dem aerodynamischen Durchmesser in grobe Partikel (2,5-10 μm Durchmesser; PM10), feine Partikel (<2,5 μm in Durchmesser; PM2,5) und ultrafeine Partikel (<0,1 μm im Durchmesser; PM0,1). Die kleinsten Partikel, wie PM2,5 und PM0,1, können aufgrund ihrer großen reaktiven Oberfläche und ihrer Fähigkeit, tief in die Alveolen und möglicherweise direkt in den Blutkreislauf einzudringen, unverhältnismäßig zu den toxischen Wirkungen von CV beitragen und Schäden und Funktionsstörungen verursachen verschiedene Gewebe und Zellen weit entfernt von der Lunge. Gasförmige Schadstoffe, insbesondere Stickstoffdioxid (NO2), Ozon (O3), Kohlenmonoxid (CO) und Schwefeldioxid (SO2), wurden mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen in Verbindung gebracht, wahrscheinlich additiv zu PM2,5. aber Daten sind immer noch knapp und häufig inkonsistent. Mechanistisch umfasst der pathogenetische Mechanismus der Luftverschmutzungstoxizität auf das CV-System oxidativen Stress, systemische und vaskuläre Entzündungen, endotheliale Dysfunktion, autonome und neuroendokrine Störungen, metabolische Veränderungen, transkriptionelle und epigenetische Reprogrammierung. Darüber hinaus umfassen die akuten Reaktionen auf eine kurzfristige (Stunden) Exposition gegenüber Luftverschmutzung die sympathoadrenale Aktivierung, die Freisetzung zirkulierender entzündlicher Biomarker, Veränderungen der Endothelfunktion und akute vaskuläre Veränderungen, wie z. B. arterielle Vasokonstriktion und beeinträchtigte vaskuläre Reaktivität. Die akuten Auswirkungen der Luftverschmutzung sind sogar noch bedeutsamer im Zusammenhang mit einer chronischen Langzeitbelastung (Jahre). In der Tat kann eine chronische Exposition gegenüber Luftverschmutzung durch die Förderung der Entwicklung eines anfälligen systemischen Zustands das Risiko akuter kardiovaskulärer Ereignisse exponentiell erhöhen, die wahrscheinlich durch akute Schwankungen der Exposition gegenüber Luftverschmutzung ausgelöst werden. Insbesondere haben die Forscher kürzlich gezeigt, dass die Exposition gegenüber höheren Konzentrationen von Luftschadstoffen (insbesondere PM2,5) mit dem Vorhandensein anfälliger Plaque-Merkmale und mit Plaque-Ruptur als Mechanismus der koronaren Instabilität, bewertet durch optische Kohärenztomographie (OCT), verbunden ist, und, darüber hinaus mit einer verstärkten systemischen und Plaque-entzündlichen Aktivierung. Darüber hinaus zeigten die Forscher auch, dass eine höhere Exposition gegenüber PM2,5 und PM10 bei Patienten mit myokardialer Ischämie und nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit mit koronaren vasomotorischen Anomalien verbunden ist und PM2,5 ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von epikardialen Erkrankungen ist Krampf und MINOCA als klinische Präsentation.

Obwohl der pathogenetische Mechanismus der Luftverschmutzung wahrscheinlich das Auftreten von TTS prädisponiert und ein schlechteres klinisches Erscheinungsbild und Ergebnis vermittelt, ist die Beziehung zwischen Luftverschmutzung und dem Risiko von TTS sowie seinem klinischen Verlauf von Interesse bewertet worden. Darüber hinaus mangelt es angesichts des geringen Verständnisses der zugrunde liegenden Pathophysiologie an evidenzbasierten Präventionsstrategien sowie Interventionen zur Reduzierung der Inzidenz sowie der akuten Komplikationen des TTS.

Vor diesem Hintergrund stellten die Ermittler die Hypothese auf, dass:

1. die Exposition gegenüber höheren Konzentrationen von Luftschadstoffen in den Tagen (Kurzzeitexposition) oder Jahren (Langzeitexposition) vor dem Einsetzen des TTS könnte als Risikofaktor für das Auftreten von TTS betrachtet werden;
2. die Exposition gegenüber höheren Luftschadstoffkonzentrationen in den Tagen (Kurzzeitexposition) oder Jahren (Langzeitexposition) vor Beginn des TTS könnte mit einem schlechteren klinischen Verlauf in Bezug auf Krankenhauskomplikationen und Mortalität verbunden sein;
3. die Exposition gegenüber höheren Konzentrationen von Luftschadstoffen in den Tagen (Kurzzeit-Exposition) oder Jahren (Langzeit-Exposition) vor dem Einsetzen des TTS könnte mit einer schlechteren Prognose bei der Nachsorge in Bezug auf schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) verbunden sein. und/oder TTS-Rezidiv.

In diesem Zusammenhang stellen, wie in den letzten zehn Jahren weitgehend berichtet, zeitstratifizierte Fall-Crossover-Studien die beste Modellstrategie dar. In diesem Studiendesign wurden die Schadstoffkonzentrationen vor der TTS-Diagnose (Fallzeitraum) mit anderen zufällig ausgewählten Zeiträumen verglichen, in denen der Proband die Exposition zwischen Personen mit TTS (Fall) und Personen ohne TTS (Kontrolle) verglichen hatte TTS noch nicht erlebt (Kontrollperioden). Somit stellt jeder Patient seine eigene Kontrolle dar. Daher werden zeitunabhängige Confounder wie Alter, Komorbiditäten und Raucherstatus durch das Fall-Crossover-Studiendesign kontrolliert, während Variablen, die sich zwischen Fall- und Kontrollzeitraum ändern, mögliche Confounder sind (z. B. Wetter, Temperatur …). Eine Schichtung nach Jahr und Monat ist für die meisten Studien ausreichend und kann auch nach Wochentag und Temperatur erfolgen.

Hauptziel

Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Beziehung zwischen entweder kurzfristiger oder langfristiger Exposition gegenüber erhöhten Konzentrationen von Luftschadstoffen (PM10, PM2,5, O3, NO2, Benzol [C6H6], SO2 und CO) und dem Beginn von TTS.

Sekundäre Ziele

• Bewertung der Beziehung zwischen entweder kurzfristiger oder langfristiger Exposition gegenüber erhöhten Konzentrationen von Luftschadstoffen (PM10, PM2,5, O3, NO2, Benzol [C6H6], SO2 und CO) und einer höheren Rate an Krankenhauskomplikationen in Patienten mit TTS.
• Bewertung der Beziehung zwischen entweder einer kurzfristigen oder langfristigen Exposition gegenüber erhöhten Konzentrationen von Luftschadstoffen (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 und CO) und einem schlechteren klinischen Ergebnis bei der Nachsorge bei Patienten mit TTS.

Studiendesign

Ambispektive beobachtende Fall-Crossover-Pilotstudie.

Studiendauer

Die Studie dauert 48 Monate ab Genehmigung des vorliegenden Protokolls durch die lokale Ethikkommission. Die Immatrikulation dauert 18 Monate, die auch dazu dient, die retrospektiven Daten aus den internen Archiven abzurufen. Der Follow-up-Zeitraum wird 24 Monate dauern, von denen 6 Monate der Datenanalyse, Interpretation und Erstellung wissenschaftlicher Berichte gewidmet sind.

Erhebung von Luftverschmutzungsdaten

Die Exposition von Patienten gegenüber Luftschadstoffen in den zwei Jahren vor dem Auftreten von TTS wird analysiert. Die Ermittler werden Folgendes bewerten: PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 und CO. Die Wohnadressen werden den Krankenakten entnommen. Der Jahresdurchschnitt der Schadstoffwerte wird über 24 Stunden gemessen und mit der Wohnadresse jeder Person übereinstimmen, erhalten über das Krankenhausaktenarchiv und die "ArpaLazio"-Website (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Diese Website stellt die Konzentrationswerte der folgenden Schadstoffe bereit, die seit 1999 vom regionalen automatischen Netzwerk überwacht werden und als Konzentration in Mikrogramm pro Kubikmeter (µg/m3) zum Download zur Verfügung stehen: NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Für alle gasförmigen Schadstoffe sind stündliche Daten verfügbar, während die PM10- und PM2,5-Werte auf Tagesbasis ausgedrückt werden. Neben den elementaren Daten stehen folgende Standardberechnungen zur Verfügung: Tagesmittel, typischer Tag, Monatsmittel und Jahresmittel. Die Steuereinheiten sind durch Breiten- und Längengradkoordinaten (Sampling Point of Latitude and Longitude), ausgedrückt in Dezimalgrad (DD) und angenähert bis zur 15. Dezimalstelle, lokalisierbar sowie eindeutig identifizierbar durch einen alphanumerischen Code (Station Location ID). Die Daten werden von dem Luftqualitätsmonitor erhalten, der dem Wohnort jedes Teilnehmers am nächsten liegt, der das ganze Jahr über aktiv war, und die kurzfristige (täglich und wöchentlich) und langfristige (jährliche) Luftverschmutzungsbelastung wird als täglich, wöchentlich und quantifiziert Jahresdurchschnitt der 24-h-Schadstoffgehaltsmessungen vor TTS. Insbesondere wird die tägliche Exposition als durchschnittliche 24-Stunden-Exposition gegenüber Schadstoffen am Tag des TTS-Beginns (0-Tages-Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), am Vortag (1-Tages-Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS) bewertet, 2 Tage vorher (2 Tage Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), 3 Tage vorher (3 Tage Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), 4 Tage vorher (4 Tage Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), 5 Tage vorher (5- Tag Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), 6 Tage vorher (6 Tage Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS) und 7 Tage vorher (7 Tage Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS). In ähnlicher Weise wird die wöchentliche Exposition als durchschnittliche 24-Stunden-Exposition gegenüber Schadstoffen in der Woche des TTS-Beginns (0-wöchige Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS), die zwei Wochen davor (1-wöchige Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS) bewertet drei Wochen vorher (2-wöchige Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS) und vier Wochen davor (3-wöchige Verzögerungszeit zwischen Exposition und TTS). Abschließend wird die Langzeitbelastung als Jahresdurchschnitt der 24-Stunden-Schadstoffbelastung von Messungen von 2 Jahren vor TTS bewertet. Bemerkenswert ist, dass diese Methodik zur Bewertung der Luftverschmutzung umfassend validiert und in früheren Studien verwendet wurde. Es werden nur Patienten mit mindestens 2 Jahren verfügbarer Daten zur Exposition gegenüber Luftverschmutzung vor TTS eingeschlossen.

Berechnung der Stichprobengröße

Nach unserem besten Wissen gibt es keine frühere Literatur, die sich auf die Auswirkungen von Luftschadstoffen beim Takotsubo-Syndrom (TTS) konzentriert, daher handelt es sich hier um eine Pilotstudie. Daher ist keine formelle Berechnung der Stichprobengröße erforderlich. Gängige Faustregeln für Pilotstudien von Browne (1995) beziehen sich auf 30 Probanden als Mindeststichprobengröße. Basierend auf Daten, die seit 2016 aus den Archiven abgerufen werden können, und auf geschätzten 30 Probanden/Jahr, bei denen in unserer Abteilung TTS diagnostiziert wurde, planen die Prüfärzte, 250 Patienten in 18 Monaten aufzunehmen, was mit der Simulationsstudie mit Stichprobengröße für Fall-Crossover-Studien übereinstimmt mit Duponts Formel, was eine Stichprobe von mindestens 195 Probanden implizieren würde.

statistische Analyse

Die Stichprobe wird in ihren demografischen, anthropometrischen, klinischen und instrumentellen Variablen durch deskriptive statistische Techniken beschrieben. Die Krankenhaussterblichkeit wird definiert als die Anzahl der tatsächlichen (beobachteten) Todesfälle im Verhältnis zu den insgesamt aufgenommenen Patienten. Im Detail werden qualitative Variablen durch absolute und relative prozentuale Häufigkeiten ausgedrückt. Quantitative Variablen werden in der Tat entweder als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben, falls sie normal oder nicht normalverteilt waren. Ihre Verteilung wird zuvor durch den Shapiro-Wilk-Test bewertet.

Um fehlende Daten zu behandeln, wird eine mehrfache Imputation durch das R-Paket „imputeR“ angewendet, indem Lasso-Regressionsmethoden verwendet werden, die sich auf den Mittelwert für quantitative Variablen konzentrieren, während eine Klassifizierungsbaumstrategie angewendet wird, die sich auf den Modus, d. h. die häufigste Klasse, konzentriert Don qualitative Daten.

Unterschiede zwischen den Gruppen in den demografischen, klinischen und Labormerkmalen werden durch den Chi-Quadrat- oder den exakten Test von Fisher als qualitative Variablen (mit der Erweiterung von Freeman-Halton, falls angemessen) bewertet. Unterschiede in den quantitativen Variablen werden stattdessen entsprechend ihrer Verteilung entweder mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Withney-U-Test bewertet. Die signifikantesten Unterschiede zwischen den Gruppen werden weiterhin grafisch durch "Violin Plots" dargestellt, die mit Hilfe der R-Pakete "ggstatsplot", "ggpubr" und "ggplot2" gezeichnet werden.

Diese Studie wird ein zeitstratifiziertes Design verwenden, um den Zeittrend und andere kurzfristig variierende Störfaktoren wie Wetter und Temperatur zu kontrollieren, da sie die Expositionsniveaus zwischen denselben Wochentagen/innerhalb jedes Monats eines jeden Jahres vergleicht. Die Exposition an Tagen, an denen TTS auftrat (Falltage), wird mit der Exposition an Tagen verglichen, an denen TTS nicht auftrat (Kontrolltage). Kontrolltage werden am selben Wochentag früher und später im selben Monat im selben Jahr gewählt. Tägliche TTS-Zählungen folgen ungefähr der Poisson-Verteilung, daher wird ein lineares Modell der bedingten Poisson-Regression mit zeitstratifiziertem Case-Crossover-Design angepasst, um die kurz- und langfristige Exposition gegenüber Luftschadstoffen und das TTS-Risiko abzuschätzen, das als potenzielle Confounder-Parameter gilt wie Temperatur und Wetter. Das relative Risiko (RR) und die 95 % Konfidenzintervalle (CIs) werden basierend auf dem Anstieg der Luftkonzentration pro 1 μg/m3 geschätzt. In der explorativen Analyse werden die natürlichen kubischen Splines mit drei Freiheitsgraden für Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit und Wetter in neue Modelle eingeführt, um den nichtlinearen Effekt (d. h. die potenzielle Verfälschung durch meteorologische Bedingungen) zu untersuchen, und das Informationskriterium von Akaike wird zur Auswahl verwendet das beste Modell. Der Anstieg des relativen Risikos (RRI) wurde durch RR-1 geschätzt. Der RRI in für TTS pro 10 μg/m3 Anstieg der PM-Werte wird wie folgt berechnet: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100 %, wobei β der Expositions-Reaktions-Koeffizient aus der bedingten Poisson-Regression ist, kombiniert unter dem zeitstratifiziertes Case-Crossover-Design, das sich auf eine Einheitszunahme von PM-Schadstoffen bezieht. Modelle für einzelne Schadstoffe werden weiter implementiert, um die Auswirkungen der Luftverschmutzung zu erkennen. Bei der Abschätzung der Wirkungen einiger potenzieller Effektmodifikatoren werden ferner zeitstratifizierte Analysen bereitgestellt, die mit verschiedenen Untergruppen (z. B. nach Jahreszeiten (warme Jahreszeit: April bis September und kalte Jahreszeit: Oktober bis März)) verknüpft werden, wobei die obigen Analysen für angewendet werden diese Untergruppen. Die statistischen Unterschiede aus stratifizierten Analysen (z. B. der Unterschied zwischen Männern und Frauen) werden durch den Z-Test geschätzt. Dasselbe Modell wird auch auf die sekundären Endpunkte der Krankenhausaufenthaltsraten und MACEs angewendet. Alle Analysen werden unter Verwendung der R-Version 4.0.4 mit dem gnm-Paket für die bedingte Poisson-Regression in Kombination mit dem zeitgeschichteten Case-Crossover-Design durchgeführt.

Alle statistischen Tests mit p-Werten < 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet. P-Werte zwischen 0,05 und 0,10 werden ebenfalls als suggestiv gemeldet. Alle Analysen werden mit der R-Software (v. 4.2.0, R Core Team, Wien, Österreich, 2022).