Takotsubo syndrom og luftforurensning (Tako-Air)

Bakgrunn

Takotsubo syndrom (TTS) er en akutt og reversibel form for myokardskade preget av typiske regionale veggbevegelsesavvik i fravær av den skyldige epikardial koronararteriesykdom ofte utløst av betydelig følelsesmessig stress eller alvorlig fysisk sykdom. Den kliniske presentasjonen er vanligvis lik akutt hjerteinfarkt (MI), med brystsmerter og/eller dyspné, ST-segmentforhøyelse eller depresjon og/eller T-bølgeinversjon på hvileelektrokardiogrammet (EKG) og forhøyet serumhjertetroponin. Selv om det tidligere ble ansett som en godartet sykdom, er det nå klart at TTS er assosiert med alvorlige akutte komplikasjoner i den akutte fasen, inkludert hemodynamisk og elektrisk ustabilitet og opptil 5 % av sykehusdødelighet.

Spesielt, til tross for betydelig forskning, er ikke risikofaktorene og patofysiologiske mekanismene til TTS fullstendig forstått, med flere hypoteser foreslått, men ingen gir en omfattende forklaring. Katekolamin-indusert myokardskade vil sannsynligvis spille en sentral rolle, ettersom en følelsesmessig eller fysisk utløsende hendelse som utløser syndromet kan identifiseres i de fleste tilfeller, og TTS har vært assosiert med tilstander med overskudd av katekolamin (f.eks.: feokromocytom, forstyrrelser i sentralnervesystemet) og aktiverte spesifikke cerebrale regioner. Tilsvarende er det rapportert om en markant redusert parasympatisk aktivitet under den akutte fasen av TTS. Videre rapporterte nyere studier abnormiteter i både den funksjonelle strukturen og aktiviteten i områdene av hjernen relatert til både følelser og det sympatiske nervesystemet, inkludert basalgangliene, hippocampus, amygdala og insulaen, og støtter rollen som dysfunksjon i det limbiske systemet. som en potensiell mekanisme hos pasienter med TTS. Videre har det blitt foreslått at den nedsatte hjertefunksjonen kan være et resultat av en akutt koronar mikrovaskulær dysfunksjon med nedsatt mikrovaskulær perfusjon som fører til en etterspørsel-tilførselsmismatch og en iskemisk bedøvelse. Derfor vil risikofaktorene for endoteldysfunksjon disponere for forekomsten av TTS.

Luftforurensning er en kompleks blanding av uønsket partikkelformig og gassformig materiale som slippes ut i miljøet av menneskelige aktiviteter og verdens fjerde største årsak til sykdom og død. Av interesse, akkumulering av bevis støtter et konsistent forhold mellom økt eksponering for luftforurensning og CV-sykdommer som MI og hjertesvikt. Byens luftforurensning, spesielt forbrenningsavledet PM, har fått størst vitenskapelig oppmerksomhet på grunn av den høye tettheten av urbane befolkninger og økende nivåer av trafikkavledede utslipp og urbanisering av samfunn over hele verden. PM inkluderer både organiske og uorganiske partikler (f.eks.: støv, pollen, sot, røyk, væskedråper) og kategoriseres i henhold til den aerodynamiske diameteren i grove partikler (2,5-10 μm i diameter; PM10), fine partikler (<2,5 μm i diameter; PM2,5), og ultrafine partikler (<0,1 μm i diameter; PM0,1). De minste partiklene, som PM2.5 og PM0.1, kan bidra uforholdsmessig til CV-toksiske effekter på grunn av deres store reaktive overflateareal og deres evne til å trenge dypt inn i alveolene og potensielt direkte inn i blodstrømmen, og forårsake skade og funksjonssvikt i ulike vev og celler langt fra lungen. Gassformige forurensninger, spesielt nitrogendioksid (NO2), ozon (O3), karbonmonoksid (CO) og svoveldioksid (SO2), har vært knyttet til økt sykelighet og dødelighet fra CV-sykdommer, sannsynligvis på en additiv måte til PM2,5, men data er fortsatt knappe og ofte inkonsekvente. Mekanistisk inkluderer den patogenetiske mekanismen for luftforurensningstoksisitet på CV-systemet oksidativt stress, systemisk og vaskulær betennelse, endotelial dysfunksjon, autonome og nevroendokrine forstyrrelser, metabolske endringer, transkripsjonell og epigenetisk omprogrammering. Videre inkluderer de akutte responsene på kortvarig (timer) luftforurensningseksponering sympathoadrenal aktivering, frigjøring av sirkulerende inflammatoriske biomarkører, endringer i endotelfunksjon og akutte vaskulære modifikasjoner, slik som arteriell vasokonstriksjon og nedsatt vaskulær reaktivitet. De akutte effektene av luftforurensning er enda mer betydelige i sammenheng med kronisk langtidseksponering (år). Faktisk kan kronisk luftforurensningseksponering, ved å fremme utviklingen av en sårbar systemisk tilstand, eksponentielt øke risikoen for akutte CV-hendelser som sannsynligvis vil bli utløst av akutte variasjoner i luftforurensningseksponering. Spesielt har etterforskerne nylig vist at eksponering for høyere konsentrasjoner av luftforurensninger (spesielt PM2.5) er assosiert med tilstedeværelsen av sårbare plakkegenskaper og med plakkruptur som en mekanisme for koronar ustabilitet vurdert ved optisk koherenstomografi (OCT) og, dessuten med en forbedret systemisk og plakk inflammatorisk aktivering. I tillegg viste etterforskerne også at en høyere eksponering for PM2.5 og PM10 hos pasienter med myokardiskemi og ikke-obstruktiv koronararteriesykdom er assosiert med koronare vasomotoriske abnormiteter, og PM2.5 er en uavhengig risikofaktor for forekomsten av epikardiell sykdom. spasmer og MINOCA som klinisk presentasjon.

Av interesse, selv om den patogenetiske mekanismen for luftforurensning sannsynligvis vil predisponere for forekomsten og formidle en dårligere klinisk presentasjon og utfall av TTS, har forholdet mellom luftforurensning og risikoen for TTS, så vel som dets kliniske forløp aldri blitt vurdert. Videre, gitt den dårlige forståelsen av den underliggende patofysiologien, er det mangel på evidensbaserte forebyggingsstrategier samt intervensjoner for å redusere forekomsten så vel som de akutte komplikasjonene av TTS.

På denne bakgrunn antok etterforskerne at:

1. eksponeringen for høyere nivåer av luftforurensninger i dagene (kortvarig eksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-utbruddet kan betraktes som en risikofaktor for forekomsten av TTS;
2. eksponering for høyere nivåer av luftforurensninger i dagene (korttidseksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-utbruddet kan være assosiert med et verre klinisk forløp når det gjelder komplikasjoner på sykehus og dødelighet;
3. eksponeringen for høyere nivåer av luftforurensninger i dagene (kortvarig eksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-utbruddet kan være assosiert med en dårligere prognose ved oppfølging når det gjelder alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) og/eller gjentakelse av TTS.

I denne sammenheng, som stort sett rapportert gjennom de siste ti årene, representerer tidsstratifiserte case-crossover-studier den beste modellstrategien. Faktisk, i dette studiedesignet, i stedet for å sammenligne eksponering mellom personer som opplever en TTS (tilfelle) og personer som ikke gjorde det (kontroll), ble forurensningskonsentrasjoner før TTS-diagnose (tilfelleperiode) sammenlignet med andre tilfeldig utvalgte perioder, når forsøkspersonen har ikke opplevd TTS ennå (kontrollperioder). Som sådan representerer hver pasient sin egen kontroll. Derfor er tidsuavhengige konfoundere, som alder, komorbiditeter og røykestatus kontrollert av case-crossover-studiedesignet, mens variabler som endres mellom case- og kontrolltidsperioder er mulige confounders (f.eks. vær, temperatur ...). Stratifisering etter år og måned er tilstrekkelig for de fleste studier og kan også gjøres etter ukedag og temperatur.

Hovedmål

Hovedmålet med studien er å vurdere sammenhengen mellom enten kortvarig eller langvarig eksponering for økte nivåer av luftforurensninger (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 e CO) og utbruddet av TTS.

Sekundære mål

• For å vurdere sammenhengen mellom enten kortsiktig eller langvarig eksponering for økte nivåer av luftforurensninger (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 e CO) og en høyere forekomst av komplikasjoner på sykehus i pasienter med TTS.
• For å vurdere sammenhengen mellom enten kortvarig eller langvarig eksponering for økte nivåer av luftforurensninger (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 og CO) og et dårligere klinisk resultat ved oppfølging hos pasienter med TTS.

Studere design

Ambispektiv observasjonell case-crossover pilotstudie.

Studievarighet

Studien vil vare i 48 måneder fra godkjennelsen av denne protokollen av den lokale etiske komiteen. Registreringen vil vare i 18 måneder, noe som også vil tjene til å hente de retrospektive dataene fra de interne arkivene. Oppfølgingsperioden vil vare i 24 måneder og 6 vil bli dedikert til dataanalyse og tolkning og utforming av vitenskapelige rapporter.

Innsamling av luftforurensningsdata

Eksponeringen av pasienter for luftforurensningsforbindelser i de to årene før forekomsten av TTS vil bli analysert. Etterforskerne vil vurdere: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 og CO. Boligadresser vil bli hentet fra journaler. Årlige gjennomsnittlige 24-timers nivåer av forurensninger vil bli målt som samsvarer med hver enkelts hjemmeadresse, innhentet gjennom sykehusets filarkiv, og nettstedet "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Denne nettsiden viser konsentrasjonsverdiene for følgende forurensninger overvåket av det regionale automatiske nettverket siden 1999 og er tilgjengelig for nedlasting, uttrykt som en konsentrasjon i mikrogram per kubikkmeter (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2.5 03, CO, C6H6, S02. Timedata er tilgjengelig for alle gassformige forurensninger, mens nivåene av PM10 og PM2,5 uttrykkes på daglig basis. I tillegg til de elementære dataene er følgende standardberegninger tilgjengelige: daglige gjennomsnitt, typiske dag, månedlige gjennomsnitt og årlige gjennomsnitt. Kontrollenhetene kan lokaliseres ved bredde- og lengdegradskoordinater (Sampling Point of Latitude and Longitude) uttrykt i desimalgrader (DD) og tilnærmet opp til 15. desimalsiffer, samt unikt identifiserbare med en alfanumerisk kode (Stasjonssteds-ID). Data vil innhentes fra luftkvalitetsmonitoren nærmest hver deltakers bolig som var aktiv hele året, og kortsiktig (daglig og ukentlig) og langsiktig (årlig) luftforurensningseksponering vil kvantifiseres som daglig, ukentlig og årlig gjennomsnittlig 24-timers forurensningsnivå av målinger før TTS. Spesielt vil daglig eksponering bli vurdert som gjennomsnittlig 24-timers eksponering for forurensninger dagen for TTS-utbruddet (0-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), dagen før (1-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), 2 dager før (2-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), 3 dager før (3-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), 4 dager før (4-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), 5 dager før (5- dag forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), 6 dager før (6-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS) og 7 dager før (7-dagers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS). Tilsvarende vil ukentlig eksponering bli vurdert som gjennomsnittlig 24-timers eksponering for forurensninger uken etter TTS-utbruddet (0 ukers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), de to ukene før (1 ukes forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), tre uker før (2 ukers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS), og de fire ukene før (3 ukers forsinkelsestid mellom eksponering og TTS). Til slutt vil langtidseksponering bli vurdert som det årlige gjennomsnittlige 24-timers nivået av forurensninger i målinger 2 år før TTS. Merk at denne metodikken for å vurdere luftforurensning har blitt omfattende validert og brukt i tidligere studier. Kun pasienter med 2 år eller mer tilgjengelig data om eksponering for luftforurensning før TTS vil bli inkludert.

Prøvestørrelsesberegning

Så vidt vi vet, er det ingen tidligere litteratur som fokuserer på luftforurensningseffekter ved Takotsubo syndrom (TTS), og derfor reflekteres dette som en pilotstudie. Som sådan er det ikke nødvendig med noen formell prøvestørrelsesberegning. Vanlige tommelfingerregler for pilotstudier av Browne (1995) viser til 30 forsøkspersoner som en minste prøvestørrelse. Basert på data som kan hentes ut fra arkivene siden 2016 og anslagsvis 30 forsøkspersoner/år diagnostisert med TTS ved vår enhet, planlegger etterforskerne å registrere 250 pasienter i løpet av 18 måneder, noe som er i samsvar med prøvestørrelsessimuleringsstudien for case-cross-over-studier med Duponts formel, som ville innebære et utvalg på minst 195 forsøkspersoner.

Statistisk analyse

Utvalget vil bli beskrevet i dets demografiske, antropometriske, kliniske og instrumentelle variabler gjennom beskrivende statistiske teknikker. Dødelighet på sykehus vil bli definert som antall faktiske (observerte) dødsfall over totalen av pasienter som er registrert. I dybden vil kvalitative variabler uttrykkes ved absolutte og relative prosentvise frekvenser. Kvantitative variabler vil faktisk bli rapportert enten som henholdsvis gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median og interkvartilt område (IQR), i tilfelle de var normalt eller ikke normalfordelt. Fordelingen deres vil tidligere bli vurdert av Shapiro-Wilk-testen.

Multippel imputering vil bli brukt for å håndtere manglende data, ved hjelp av "imputeR" R-pakke, ved å bruke Lasso-regresjonsmetoder sentrert på gjennomsnittet for det som gjelder kvantitative variabler, mens klassifiseringstrærstrategi sentrert om modusen, dvs. den hyppigste klassen, vil bli brukt ikke kvalitative data.

Mellom grupper vil forskjeller i demografiske, kliniske og laboratorietrekk bli vurdert av Chi Square eller Fishers eksakte test som for kvalitative variabler (med Freeman-Haltons utvidelse når det er hensiktsmessig). Forskjeller i de kvantitative variablene vil i stedet bli evaluert enten ved Studentens t-test eller Mann-Withney U-testen, i henhold til deres fordeling. De mest signifikante forskjellene mellom gruppene vil bli ytterligere representert grafisk ved hjelp av "fiolinplott" tegnet ved hjelp av R-pakkene "ggstatsplot", "ggpubr" og "ggplot2".

Denne studien vil bruke et tidsstratifisert design for å kontrollere for tidstrend og andre kortsiktige varierende konfoundere som vær og temperatur, da den sammenligner eksponeringsnivåer mellom samme ukedager/i hver måned i hvert år. Eksponering på dager der TTS oppstod (tilfelledager) vil sammenlignes med eksponeringen på dager der TTS ikke oppsto (kontrolldager). Kontrolldager vil bli valgt på samme ukedag tidligere og senere i samme måned samme år. Daglige TTS-tellinger følger omtrentlig Poisson-distribusjon, og derfor vil en lineær modell av betinget Poisson-regresjon med tidsstratifisert case-crossover-design bli tilpasset for å estimere kort- og langsiktig eksponering av luftforurensninger og TTS-risiko, brukt som potensielle konfounderparametere som temperatur og vær. Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervaller (CI) vil bli estimert basert på økningen av luftnivåer på 1 μg/m3. I den eksplorative analysen vil de naturlige kubiske splines med tre frihetsgrader for temperatur, relativ fuktighet og vær bli introdusert i nye modeller for å undersøke den ikke-lineære effekten (dvs. potensiell forvirring av meteorologiske forhold) og Akaikes informasjonskriterium vil bli brukt for å velge den beste modellen. Relativ risikoøkning (RRI) ble estimert ved RR-1. RRI inn for TTS per 10 μg/m3 økning av PM-nivåer vil bli beregnet som følger: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, hvor β er eksponerings-respons-koeffisienten fra betinget Poisson-regresjon kombinert under tidsstratifisert case-crossover-design, som refererer til en enhetsøkning i PM-forurensninger. Enkeltforurensningsmodeller vil bli implementert videre for å skjelne virkningene av luftforurensning. Når man estimerer effekten av noen potensielle effektmodifikatorer, vil tidsstratifiserte analyser bli gitt ytterligere, kobling med ulike undergrupper (f.eks. etter sesong (varm årstid: april-september og kald årstid: oktober-mars), ved å anvende analysene ovenfor for disse undergruppene. De statistiske forskjellene fra stratifiserte analyser (f.eks. forskjellen mellom mann og kvinne) vil bli estimert ved Z-test. Den samme modellen vil også bli brukt på sekundære endepunkter for sykehusinnleggelsesrater og MACE-er. All analyse vil bli utført ved å bruke R versjon 4.0.4 med gnm-pakke for betinget Poisson-regresjon kombinert under det tidsstratifiserte case-crossover-designet.

Alle statistiske tester med p-verdier < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante. P-verdier mellom 0,05 og 0,10 vil også bli rapportert som suggestive. Alle analyser vil bli utført ved å bruke R-programvare (v. 4.2.0, R Core Team, Wien, Østerrike, 2022).