Takotsubo-syndroom en luchtverontreiniging (Tako-Air)

Achtergrond

Het Takotsubo-syndroom (TTS) is een acute en reversibele vorm van myocardletsel die wordt gekenmerkt door typische regionale wandbewegingsafwijkingen bij afwezigheid van de boosdoener epicardiale coronaire hartziekte die vaak wordt versneld door aanzienlijke emotionele stress of ernstige lichamelijke ziekte. De klinische presentatie is meestal vergelijkbaar met een acuut myocardinfarct (MI), met pijn op de borst en/of kortademigheid, verhoging of depressie van het ST-segment en/of T-golfinversie op het rust-elektrocardiogram (ECG) en verhoging van serum cardiaal troponine. Hoewel het voorheen als een goedaardige ziekte werd beschouwd, is het nu duidelijk dat TTS gepaard gaat met ernstige acute complicaties tijdens de acute fase, waaronder hemodynamische en elektrische instabiliteit en tot 5% van de ziekenhuissterfte.

Met name, ondanks substantieel onderzoek, worden de risicofactoren en pathofysiologische mechanismen van TTS niet volledig begrepen, met verschillende voorgestelde hypothesen, maar geen enkele biedt een alomvattende verklaring. Door catecholamine geïnduceerde myocardbeschadiging zal waarschijnlijk een centrale rol spelen, aangezien in de meeste gevallen een emotioneel of fysiek uitlokkende gebeurtenis kan worden geïdentificeerd die het syndroom versnelt en TTS is in verband gebracht met aandoeningen van catecholamine-overmaat (bijv.: feochromocytoom, stoornissen van het centrale zenuwstelsel) en geactiveerde specifieke hersengebieden. Evenzo is een duidelijk verminderde parasympathische activiteit gemeld tijdens de acute fase van TTS. Bovendien rapporteerden recente studies afwijkingen in zowel de functionele structuur als activiteit in de hersengebieden die verband houden met zowel emoties als het sympathische zenuwstelsel, waaronder de basale ganglia, de hippocampus, de amygdala en de insula, wat de rol van disfunctie van het limbisch systeem ondersteunt. als een mogelijk mechanisme bij patiënten met TTS. Verder is voorgesteld dat de verminderde hartfunctie het gevolg zou kunnen zijn van een acute coronaire microvasculaire disfunctie met verminderde microvasculaire perfusie die leidt tot een mismatch tussen vraag en aanbod en een ischemische bedwelming. Daarom zouden de risicofactoren voor endotheliale disfunctie vatbaar zijn voor het optreden van TTS.

Luchtverontreiniging is een complex mengsel van ongewenst deeltjesvormig en gasvormig materiaal dat door menselijke activiteiten in het milieu terechtkomt en de vierde belangrijkste oorzaak van ziekte en dood ter wereld is. Van belang is dat steeds meer bewijs een consistente relatie ondersteunt tussen verhoogde blootstelling aan luchtverontreiniging en hart- en vaatziekten zoals MI en hartfalen. Stedelijke luchtverontreiniging, met name door verbranding veroorzaakte PM, heeft de meeste wetenschappelijke aandacht gekregen vanwege de hoge dichtheid van stedelijke bevolkingsgroepen en de toenemende niveaus van door het verkeer veroorzaakte emissies en de verstedelijking van samenlevingen over de hele wereld. PM omvat zowel organische als anorganische deeltjes (bijv.: stof, pollen, roet, rook, vloeistofdruppeltjes) en wordt volgens de aerodynamische diameter ingedeeld in grove deeltjes (2,5-10 μm in diameter; PM10), fijne deeltjes (<2,5 μm in diameter; PM2.5), en ultrafijne deeltjes (diameter <0,1 μm; PM0.1). De kleinste deeltjes, zoals PM2.5 en PM0.1, kunnen onevenredig bijdragen aan de CV-toxische effecten vanwege hun grote reactieve oppervlak en hun vermogen om diep in de longblaasjes door te dringen en mogelijk rechtstreeks in de bloedbaan, waardoor schade en disfunctie van verschillende weefsels en cellen ver van de longen. Gasvormige verontreinigende stoffen, in het bijzonder stikstofdioxide (NO2), ozon (O3), koolmonoxide (CO) en zwaveldioxide (SO2), zijn in verband gebracht met verhoogde morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten, waarschijnlijk in aanvulling op PM2.5, maar gegevens zijn nog steeds schaars en vaak inconsistent. Mechanistisch gezien omvat het pathogenetische mechanisme van luchtverontreinigingstoxiciteit op het CV-systeem oxidatieve stress, systemische en vasculaire ontsteking, endotheliale disfunctie, autonome en neuro-endocriene verstoring, metabole veranderingen, transcriptionele en epigenetische herprogrammering. Bovendien omvatten de acute reacties op korte termijn (uren) blootstelling aan luchtverontreiniging sympatho-adrenale activering, afgifte van circulerende inflammatoire biomarkers, veranderingen van de endotheliale functie en acute vasculaire modificaties, zoals arteriële vasoconstrictie en verminderde vasculaire reactiviteit. De acute effecten van luchtverontreiniging zijn nog groter in de context van chronische langdurige (jarenlange) blootstelling. Chronische blootstelling aan luchtverontreiniging kan inderdaad, door de ontwikkeling van een kwetsbare systemische toestand te bevorderen, het risico op acute CV events exponentieel verhogen, die waarschijnlijk worden versneld door acute variaties in blootstelling aan luchtverontreiniging. Met name hebben de onderzoekers onlangs aangetoond dat de blootstelling aan hogere concentraties luchtverontreinigende stoffen (vooral PM2.5) verband houdt met de aanwezigheid van kwetsbare plaque-kenmerken en met plaqueruptuur als een mechanisme van coronaire instabiliteit, beoordeeld door optische coherentietomografie (OCT) en, bovendien met een verbeterde systemische en plaque-inflammatoire activering. Daarnaast toonden de onderzoekers ook aan dat een hogere blootstelling aan PM2.5 en PM10 bij patiënten met myocardischemie en niet-obstructieve coronaire hartziekte geassocieerd is met coronaire vasomotorische afwijkingen, en dat PM2.5 een onafhankelijke risicofactor is voor het optreden van epicardiale hartziekte. spasme en MINOCA als klinische presentatie.

Van belang is dat, hoewel het pathogenetische mechanisme van luchtverontreiniging waarschijnlijk vatbaar is voor het optreden van TTS en ook een slechtere klinische presentatie en uitkomst van TTS veroorzaakt, de relatie tussen luchtverontreiniging en het risico van TTS, evenals het klinische verloop ervan, nooit is onderzocht. beoordeeld. Bovendien is er, gezien het gebrekkige begrip van de onderliggende pathofysiologie, een gebrek aan evidence-based preventiestrategieën en interventies om zowel de incidentie als de acute complicaties van TTS te verminderen.

Tegen deze achtergrond veronderstelden de onderzoekers dat:

1. de blootstelling aan hogere niveaus van luchtverontreinigende stoffen in de dagen (kortdurende blootstelling) of jaren (langdurige blootstelling) vóór het begin van TTS kan worden beschouwd als een risicofactor voor het optreden van TTS;
2. de blootstelling aan hogere niveaus van luchtverontreinigende stoffen in de dagen (kortdurende blootstelling) of jaren (langdurige blootstelling) vóór het begin van TTS zou in verband kunnen worden gebracht met een slechter klinisch beloop in termen van ziekenhuiscomplicaties en mortaliteit;
3. de blootstelling aan hogere niveaus van luchtverontreinigende stoffen in de dagen (kortdurende blootstelling) of jaren (langdurige blootstelling) vóór het begin van TTS kan worden geassocieerd met een slechtere prognose bij follow-up in termen van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) en/of TTS-recidief.

In deze context, zoals de afgelopen tien jaar grotendeels is gerapporteerd, vertegenwoordigen in de tijd gestratificeerde case-crossover-onderzoeken de beste modelstrategie. In deze onderzoeksopzet werden in feite, in plaats van de blootstelling te vergelijken tussen mensen die een TTS doormaakten (casus) en mensen die dat niet hadden (controle), concentraties van verontreinigende stoffen vóór de TTS-diagnose (casusperiode) vergeleken met andere willekeurig geselecteerde perioden, waarin de proefpersoon nog geen TTS ervaren (controleperiodes). Zo vertegenwoordigt elke patiënt zijn eigen controle. Daarom worden tijdsonafhankelijke confounders, zoals leeftijd, comorbiditeit en rookstatus gecontroleerd door het case-crossover-onderzoeksontwerp, terwijl variabelen die veranderen tussen casus- en controleperiodes mogelijke confounders zijn (bijv. weer, temperatuur …). Stratificatie per jaar en maand is voldoende voor de meeste onderzoeken en kan ook per dag van de week en temperatuur worden gedaan.

Hoofddoel

Het primaire doel van het onderzoek is het beoordelen van de relatie tussen kortdurende of langdurige blootstelling aan verhoogde niveaus van luchtverontreinigende stoffen (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzeen [C6H6], SO2 en CO) en het ontstaan ​​van TTS.

Secundaire doelstellingen

• Om de relatie te beoordelen tussen kortdurende of langdurige blootstelling aan verhoogde niveaus van luchtverontreinigende stoffen (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzeen [C6H6], SO2 en CO) en een hoger aantal complicaties in het ziekenhuis in patiënten met TTS.
• Om de relatie te beoordelen tussen kortdurende of langdurige blootstelling aan verhoogde niveaus van luchtverontreinigende stoffen (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO) en een slechter klinisch resultaat bij follow-up bij patiënten met TTS.

Studie ontwerp

Ambispectieve observationele case-crossover pilotstudie.

Studie duur

De studie zal 48 maanden duren vanaf de goedkeuring van dit protocol door de lokale ethische commissie. De inschrijving duurt 18 maanden, wat ook dient om de retrospectieve gegevens uit de interne archieven op te halen. De follow-upperiode zal 24 maanden duren en 6 maanden zullen gewijd zijn aan de data-analyse en interpretatie en het opstellen van wetenschappelijke rapporten.

Gegevensverzameling over luchtverontreiniging

De blootstelling van patiënten aan luchtverontreinigende verbindingen in de twee jaar voorafgaand aan het optreden van TTS zal worden geanalyseerd. De onderzoekers beoordelen: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO. Woonadressen worden verkregen uit medische dossiers. Jaarlijkse gemiddelde 24-uurs niveaus van verontreinigende stoffen zullen worden gemeten, overeenkomend met het huisadres van elk individu, verkregen via het ziekenhuisdossierarchief en de "ArpaLazio" -website (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Op deze website vindt u de concentratiewaarden van de volgende verontreinigende stoffen die sinds 1999 door het Gewestelijk Automatisch Netwerk worden gemonitord en kunnen worden gedownload, uitgedrukt in een concentratie in microgram per kubieke meter (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Uurgegevens zijn beschikbaar voor alle verontreinigende gassen, terwijl de niveaus van PM10 en PM2,5 op dagbasis worden uitgedrukt. Naast de elementaire gegevens zijn de volgende standaardberekeningen beschikbaar: daggemiddelden, typische dag, maandgemiddelden en jaargemiddelden. De besturingseenheden kunnen worden gelokaliseerd door middel van lengte- en breedtegraadcoördinaten (Sampling Point of Latitude en Longitude) uitgedrukt in decimale graden (DD) en benaderd tot op het 15e decimaal cijfer, evenals uniek identificeerbaar door een alfanumerieke code (Station Location ID). Gegevens zullen worden verkregen van de luchtkwaliteitsmonitor die zich het dichtst bij de woning van elke deelnemer bevindt die het hele jaar actief was, en kortetermijn- (dagelijks en wekelijks) en langdurige (jaarlijkse) blootstelling aan luchtverontreiniging zal worden gekwantificeerd als dagelijks, wekelijks en jaargemiddelde 24-uurs verontreinigende stofniveaus van metingen vóór TTS. De dagelijkse blootstelling wordt met name beoordeeld als de gemiddelde blootstelling van 24 uur aan verontreinigende stoffen op de dag waarop TTS begint (0 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS), de dag ervoor (1 dag vertraging tussen blootstelling en TTS), 2 dagen ervoor (2 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS), 3 dagen ervoor (3 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS), 4 dagen ervoor (4 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS), 5 dagen ervoor (5- dag vertraging tussen blootstelling en TTS), 6 dagen ervoor (6 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS) en 7 dagen ervoor (7 dagen vertraging tussen blootstelling en TTS). Evenzo zal de wekelijkse blootstelling worden beoordeeld als de gemiddelde blootstelling van 24 uur aan verontreinigende stoffen in de week van TTS-begin (0 week vertraging tussen blootstelling en TTS), de twee weken ervoor (1 week vertraging tussen blootstelling en TTS), de drie weken ervoor (2 weken vertraging tussen blootstelling en TTS) en de vier weken ervoor (3 weken vertraging tussen blootstelling en TTS). Ten slotte zal langdurige blootstelling worden beoordeeld als het jaarlijkse gemiddelde 24-uurs verontreinigende stofniveau van metingen van 2 jaar vóór TTS. Merk op dat deze methodologie om luchtverontreiniging te beoordelen uitgebreid is gevalideerd en gebruikt in eerdere studies. Alleen patiënten met 2 jaar of meer beschikbare gegevens over blootstelling aan luchtverontreiniging voorafgaand aan TTS zullen worden opgenomen.

Berekening van de steekproefomvang

Voor zover wij weten, is er geen eerdere literatuur die zich richt op de effecten van luchtverontreinigende stoffen bij het Takotsubo-syndroom (TTS), vandaar dat dit een pilotstudie is. Als zodanig is er geen formele berekening van de steekproefomvang nodig. Algemene vuistregels voor pilotstudies van Browne (1995) verwijzen naar 30 proefpersonen als minimale steekproefomvang. Op basis van gegevens die sinds 2016 uit de archieven kunnen worden gehaald en van naar schatting 30 proefpersonen per jaar bij wie TTS is vastgesteld op onze afdeling, zijn de onderzoekers van plan om 250 patiënten in 18 maanden te rekruteren, wat consistent is met de simulatiestudie voor de steekproefomvang voor case cross-over-onderzoeken met de formule van Dupont, wat een steekproef van ten minste 195 proefpersonen zou impliceren.

statistische analyse

De steekproef zal worden beschreven in zijn demografische, antropometrische, klinische en instrumentele variabelen door middel van beschrijvende statistische technieken. Sterfte in het ziekenhuis wordt gedefinieerd als het aantal werkelijke (waargenomen) sterfgevallen ten opzichte van het totaal aantal ingeschreven patiënten. In de diepte zullen kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt door absolute en relatieve procentuele frequenties. Kwantitatieve variabelen zullen inderdaad worden gerapporteerd als respectievelijk gemiddelde en standaarddeviatie (SD) of mediaan en interkwartielbereik (IQR), in het geval dat ze normaal of niet normaal verdeeld waren. Hun distributie zal vooraf worden beoordeeld door de Shapiro-Wilk-test.

Meervoudige imputatie zal worden toegepast om ontbrekende gegevens te behandelen, door "imputeR" R-pakket, door gebruik te maken van Lasso-regressiemethoden gecentreerd op het gemiddelde voor wat kwantitatieve variabelen betreft, terwijl classificatiebomenstrategie gericht op de modus, d.w.z. de meest voorkomende klasse, zal worden toegepast kwalitatieve gegevens aan.

Tussen groepen zullen verschillen in de demografische, klinische en laboratoriumkenmerken worden beoordeeld door de Chi Square of de Fisher's exact test als voor kwalitatieve variabelen (met Freeman-Halton's extensie indien van toepassing). Verschillen in de kwantitatieve variabelen worden in plaats daarvan beoordeeld met de Student's t-toets of de Mann-Witney U-toets, afhankelijk van hun verdeling. De meest significante verschillen tussen groepen zullen verder grafisch worden weergegeven door middel van "vioolplots" getekend met behulp van de R-pakketten "ggstatsplot", "ggpubr" en "ggplot2".

Deze studie zal een in de tijd gestratificeerd ontwerp gebruiken om te controleren op tijdtrends en andere op korte termijn variërende confounders zoals weer en temperatuur, aangezien blootstellingsniveaus worden vergeleken tussen dezelfde weekdagen/binnen elke maand van elk jaar. Blootstelling op dagen waarop TTS optrad (case days) wordt vergeleken met de blootstelling op dagen waarop TTS niet optrad (controledagen). Controledagen worden gekozen op dezelfde dag van de week eerder en later in dezelfde maand in hetzelfde jaar. Dagelijkse TTS-tellingen volgen ongeveer de Poisson-verdeling, daarom zal een lineair model van voorwaardelijke Poisson-regressie met tijdstratificatie van case-crossover-ontwerp worden gebruikt om de korte- en langetermijnblootstelling van luchtverontreinigende stoffen en het TTS-risico te schatten, als potentiële confoundersparameters zoals temperatuur en weer. Relatief risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) worden geschat op basis van de toename van luchtniveaus per 1 μg/m3. In de verkennende analyse zullen de natuurlijke kubieke splines met drie vrijheidsgraden voor temperatuur, relatieve vochtigheid en weer worden geïntroduceerd in nieuwe modellen om het niet-lineaire effect te onderzoeken (d.w.z. de mogelijke verstoring door meteorologische omstandigheden) en Akaike's informatiecriterium zal worden gebruikt om te kiezen het beste model. Relatieve risicotoename (RRI) werd geschat door RR-1. De RRI in voor TTS per 10 μg/m3 toename van PM-niveaus wordt als volgt berekend: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, waarbij β de blootstelling-responscoëfficiënt is van voorwaardelijke Poisson-regressie gecombineerd onder de in de tijd gestratificeerd case-crossover-ontwerp, dat verwijst naar een eenheidstoename van PM-verontreinigende stoffen. Single-pollutant-modellen zullen verder worden geïmplementeerd om de effecten van luchtverontreiniging te onderscheiden. Bij het schatten van de effecten van sommige potentiële effectmodificatoren zullen verder gestratificeerde analyses worden verstrekt, gekoppeld aan verschillende subgroepen (bijvoorbeeld per seizoen (warm seizoen: april-september en koud seizoen: oktober-maart), waarbij de bovenstaande analyses worden toegepast deze subgroepen. De statistische verschillen van gestratificeerde analyses (bijv. het verschil tussen mannen en vrouwen) worden geschat met een Z-toets. Hetzelfde model zal ook worden toegepast op secundaire eindpunten van ziekenhuisopnamecijfers en MACE's. Alle analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R-versie 4.0.4 met gnm-pakket voor voorwaardelijke Poisson-regressie gecombineerd onder het in de tijd gestratificeerde case-crossover-ontwerp.

Alle statistische tests met p-waarden van < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. P-waarden tussen 0,05 en 0,10 zullen ook als suggestief worden gerapporteerd. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van R-software (v. 4.2.0, R Core Team, Wenen, Oostenrijk, 2022).