Takotsubo syndrom og luftforurening (Tako-Air)

Baggrund

Takotsubo syndrom (TTS) er en akut og reversibel form for myokardiebeskadigelse karakteriseret ved typiske regionale vægbevægelsesabnormaliteter i fravær af den skyldige epikardie koronararteriesygdom, der ofte udløses af betydelig følelsesmæssig stress eller alvorlig fysisk sygdom. Den kliniske præsentation ligner sædvanligvis akut myokardieinfarkt (MI), med brystsmerter og/eller dyspnø, ST-segmentforhøjelse eller depression og/eller T-bølgeinversion på hvile-elektrokardiogrammet (EKG) og forhøjelse af serumhjertetroponin. Selvom det tidligere blev betragtet som en godartet sygdom, er det nu klart, at TTS er forbundet med alvorlige akutte komplikationer under den akutte fase, herunder hæmodynamisk og elektrisk ustabilitet og op til 5% af dødeligheden på hospitalet.

På trods af omfattende forskning er risikofaktorerne og de patofysiologiske mekanismer af TTS især ikke helt forstået, med adskillige hypoteser foreslået, men ingen giver en omfattende forklaring. Katekolamin-induceret myokardieskade spiller sandsynligvis en central rolle, da en følelsesmæssigt eller fysisk udløsende hændelse, der udløser syndromet, i de fleste tilfælde kan identificeres, og TTS er blevet forbundet med tilstande med overskydende katekolamin (f.eks.: fæokromocytom, lidelser i centralnervesystemet) og aktiverede specifikke cerebrale regioner. Tilsvarende er en markant reduceret parasympatisk aktivitet blevet rapporteret under den akutte fase af TTS. Desuden rapporterede nyere undersøgelser abnormiteter i både den funktionelle struktur og aktivitet i de områder af hjernen, der er relateret til både følelser og det sympatiske nervesystem, herunder de basale ganglier, hippocampus, amygdala og insula, hvilket understøtter rollen som dysfunktion i det limbiske system. som en potentiel mekanisme hos patienter med TTS. Ydermere er det blevet foreslået, at den nedsatte hjertefunktion kunne være resultatet af en akut koronar mikrovaskulær dysfunktion med nedsat mikrovaskulær perfusion, der fører til en efterspørgsels-udbudsmismatch og en iskæmisk bedøvelse. Derfor vil risikofaktorerne for endothelial dysfunktion disponere for forekomsten af ​​TTS.

Luftforurening er en kompleks blanding af uønsket partikel- og gasformigt materiale, der frigives til miljøet af menneskelige aktiviteter og verdens fjerde største årsag til sygdom og død. Af interesse understøtter akkumulering af beviser et konsekvent forhold mellem øget eksponering for luftforurening og CV-sygdomme såsom MI og hjertesvigt. Byernes omgivende luftforurening, især forbrændings-afledt PM, har fået den største videnskabelige opmærksomhed på grund af den høje tæthed af bybefolkninger og stigende niveauer af trafik-afledte emissioner og urbanisering af samfund på verdensplan. PM omfatter både organiske og uorganiske partikler (f.eks.: støv, pollen, sod, røg, væskedråber) og kategoriseres efter den aerodynamiske diameter i grove partikler (2,5-10 μm i diameter; PM10), fine partikler (<2,5 μm i diameter; PM2,5), og ultrafine partikler (<0,1 μm i diameter; PM0,1). De mindste partikler, såsom PM2.5 og PM0.1, kan bidrage uforholdsmæssigt til CV-toksiske virkninger på grund af deres store reaktive overfladeareal og deres evne til at trænge dybt ind i alveolerne og potentielt direkte ind i blodbanen, hvilket forårsager skade og dysfunktion af forskellige væv og celler langt fra lungen. Gasformige forurenende stoffer, især nitrogendioxid (NO2), ozon (O3), kulilte (CO) og svovldioxid (SO2), er blevet forbundet med øget sygelighed og dødelighed fra CV-sygdomme, sandsynligvis på en additiv måde til PM2,5, men data er stadig sparsomme og ofte inkonsekvente. Mekanistisk omfatter den patogenetiske mekanisme for luftforureningstoksicitet på CV-systemet oxidativ stress, systemisk og vaskulær inflammation, endotel dysfunktion, autonom og neuroendokrin forstyrrelse, metaboliske ændringer, transkriptionel og epigenetisk omprogrammering. Desuden inkluderer de akutte reaktioner på kortvarig (timer) luftforureningseksponering sympathoadrenal aktivering, frigivelse af cirkulerende inflammatoriske biomarkører, ændringer af endotelfunktion og akutte vaskulære modifikationer, såsom arteriel vasokonstriktion og nedsat vaskulær reaktivitet. De akutte virkninger af luftforurening er endnu vigtigere i forbindelse med kronisk langvarig (år) eksponering. Faktisk kan kronisk luftforureningseksponering, ved at fremme udviklingen af ​​en sårbar systemisk tilstand, eksponentielt øge risikoen for akutte CV-hændelser, der sandsynligvis vil blive udløst af akutte variationer i luftforureningseksponeringen. Navnlig har efterforskerne for nylig påvist, at eksponeringen for højere koncentrationer af luftforurenende stoffer (især PM2.5) er forbundet med tilstedeværelsen af ​​sårbare plaquetræk og med plaksprængning som en mekanisme for koronar ustabilitet vurderet ved optisk kohærenstomografi (OCT) og, desuden med en forbedret systemisk og plaque inflammatorisk aktivering. Derudover påviste efterforskerne også, at en højere eksponering for PM2.5 og PM10 hos patienter med myokardieiskæmi og ikke-obstruktiv koronararteriesygdom er forbundet med koronare vasomotoriske abnormiteter, og PM2.5 er en uafhængig risikofaktor for forekomsten af ​​epikardie. spasmer og MINOCA som klinisk præsentation.

Af interesse, selvom den patogenetiske mekanisme af luftforurening sandsynligvis vil disponere for forekomsten såvel som at mediere en dårligere klinisk præsentation og udfald af TTS, har forholdet mellem luftforurening og risikoen for TTS samt dets kliniske forløb aldrig blevet vurderet. I betragtning af den dårlige forståelse af den bagvedliggende patofysiologi er der desuden mangel på evidensbaserede forebyggelsesstrategier samt interventioner til at reducere forekomsten samt de akutte komplikationer af TTS.

På denne baggrund antog efterforskerne, at:

1. eksponeringen for højere niveauer af luftforurenende stoffer i dagene (kortvarig eksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-debut kan betragtes som en risikofaktor for forekomsten af ​​TTS;
2. eksponeringen for højere niveauer af luftforurenende stoffer i dagene (kortvarig eksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-debut kan være forbundet med et værre klinisk forløb med hensyn til komplikationer på hospitalet og dødelighed;
3. eksponeringen for højere niveauer af luftforurenende stoffer i dagene (kortvarig eksponering) eller årene (langtidseksponering) før TTS-debut kan være forbundet med en dårligere prognose ved opfølgning med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) og/eller gentagelse af TTS.

I denne sammenhæng, som stort set rapporteret gennem de sidste ti år, repræsenterer tidsstratificerede case-crossover-studier den bedste modelstrategi. Faktisk blev forureningskoncentrationerne før TTS-diagnosen (case-perioden) sammenlignet med andre tilfældigt udvalgte perioder i stedet for at sammenligne eksponering mellem personer, der oplever en TTS (tilfælde) og personer, der ikke (kontrollerede), forureningskoncentrationer, hvor forsøgspersonen har ikke oplevet TTS endnu (kontrolperioder). Som sådan repræsenterer hver patient sin egen kontrol. Derfor styres tidsuafhængige konfoundere, såsom alder, komorbiditeter og rygestatus af case-crossover-studiedesignet, mens variabler, der skifter mellem case- og kontroltidsperioder, er mulige confoundere (f.eks. vejr, temperatur ...). Stratificering efter år og måned er tilstrækkelig til de fleste undersøgelser og kan også udføres efter ugedag og temperatur.

Primært mål

Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere sammenhængen mellem enten kortvarig eller langvarig eksponering for øgede niveauer af luftforurenende stoffer (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 e CO) og indtræden af TTS.

Sekundære mål

• At vurdere sammenhængen mellem enten kortvarig eller langvarig eksponering for øgede niveauer af luftforurenende stoffer (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 og CO) og en højere frekvens af komplikationer på hospitalet i patienter med TTS.
• At vurdere sammenhængen mellem enten kortvarig eller langvarig eksponering for øgede niveauer af luftforurenende stoffer (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 og CO) og et dårligere klinisk resultat ved opfølgning hos patienter med TTS.

Studere design

Ambispektiv observationel case-crossover pilotundersøgelse.

Studievarighed

Undersøgelsen vil vare 48 måneder fra den lokale etiske komités godkendelse af nærværende protokol. Indskrivningen varer 18 måneder, hvilket også tjener til at hente de retrospektive data fra de interne arkiver. Opfølgningsperioden vil vare 24 måneder, og 6 vil blive dedikeret til dataanalyse og fortolkning og udarbejdelse af videnskabelige rapporter.

Indsamling af luftforureningsdata

Patienters eksponering for luftforureningsforbindelser i de to år forud for forekomsten af ​​TTS vil blive analyseret. Efterforskerne vil vurdere: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 og CO. Boligadresser vil blive indhentet fra lægejournaler. Årlige gennemsnitlige 24-timers niveauer af forurenende stoffer vil blive målt, der matcher hver enkelt persons hjemmeadresse, opnået gennem hospitalets filarkiv og webstedet "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Denne hjemmeside viser koncentrationsværdierne for følgende forurenende stoffer overvåget af det regionale automatiske netværk siden 1999 og er tilgængelige for download, udtrykt som en koncentration i mikrogram pr. kubikmeter (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2.5 03, CO, C6H6, S02. Timedata er tilgængelige for alle gasformige forurenende stoffer, mens niveauerne af PM10 og PM2,5 udtrykkes på daglig basis. Ud over de elementære data er følgende standardberegninger tilgængelige: daglige gennemsnit, typiske dag, månedlige gennemsnit og årlige gennemsnit. Kontrolenhederne kan lokaliseres ved bredde- og længdegradskoordinater (Sampling Point of Latitude and Longitude) udtrykt i decimalgrader (DD) og tilnærmet op til 15. decimalciffer, såvel som entydigt identificerbare med en alfanumerisk kode (Station Location ID). Data vil blive indhentet fra den luftkvalitetsmonitor, der er tættest på hver deltagers bopæl, som har været aktiv i hele året, og kortsigtet (daglig og ugentlig) og langvarig (årlig) eksponering for luftforurening vil blive kvantificeret som daglig, ugentlig og årligt gennemsnitligt 24-timers forureningsniveau af målinger før TTS. Den daglige eksponering vil især blive vurderet som den gennemsnitlige 24-timers eksponering for forurenende stoffer dagen for TTS-debut (0-dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), dagen før (1-dags forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), 2 dage før (2-dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), 3 dage før (3-dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), 4 dage før (4-dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), 5 dage før (5- dags forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), 6 dage før (6 dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS) og 7 dage før (7 dages forsinkelsestid mellem eksponering og TTS). Tilsvarende vil den ugentlige eksponering blive vurderet som den gennemsnitlige 24-timers eksponering for forurenende stoffer ugen efter TTS-debut (0 ugers forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), de to uger før (1 uges forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), tre uger før (2 ugers forsinkelsestid mellem eksponering og TTS), og de fire uger før (3 ugers forsinkelsestid mellem eksponering og TTS). Endelig vil langtidseksponering blive vurderet som det årlige gennemsnitlige 24-timers niveau for forurenende stoffer ved målinger 2 år før TTS. Det skal bemærkes, at denne metode til at vurdere luftforurening er blevet omfattende valideret og brugt i tidligere undersøgelser. Kun patienter med 2 år eller mere tilgængelige data om eksponering for luftforurening før TTS vil blive inkluderet.

Beregning af prøvestørrelse

Så vidt vi ved, er der ingen tidligere litteratur, der fokuserer på luftforurenende virkninger i Takotsubo syndrom (TTS), og derfor afspejler dette som et pilotstudie. Som sådan kræves der ingen formel beregning af stikprøvestørrelse. Fælles tommelfingerregler for pilotundersøgelser af Browne (1995) henviser til 30 forsøgspersoner som en minimumsprøvestørrelse. Baseret på data, der har kunnet hentes fra arkiverne siden 2016 og på anslået 30 forsøgspersoner/år diagnosticeret med TTS på vores afdeling, planlægger efterforskerne at indskrive 250 patienter i løbet af 18 måneder, hvilket er i overensstemmelse med stikprøvestørrelsessimuleringsstudiet til case-cross-over-studier med Duponts formel, som ville indebære en prøve på mindst 195 forsøgspersoner.

Statistisk analyse

Prøven vil blive beskrevet i dens demografiske, antropometriske, kliniske og instrumentelle variabler gennem beskrivende statistiske teknikker. In-hospital mortalitet vil blive defineret som antallet af faktiske (observerede) dødsfald over det samlede antal patienter, der er indskrevet. I dybden vil kvalitative variabler blive udtrykt ved absolutte og relative procentvise frekvenser. Kvantitative variable vil faktisk blive rapporteret enten som henholdsvis middel- og standardafvigelse (SD) eller median og interkvartilområde (IQR), hvis de var normalt eller ikke normalfordelt. Deres fordeling vil tidligere blive vurderet ved Shapiro-Wilk-testen.

Multiple imputation vil blive anvendt til at håndtere manglende data, ved hjælp af "imputeR" R-pakke, ved at bruge Lasso-regressionsmetoder centreret om middelværdien for, hvad der vedrører kvantitative variabler, mens klassifikationstræernes strategi centreret om tilstanden, dvs. den hyppigste klasse, vil blive anvendt. donere kvalitative data.

Mellem grupper forskelle i de demografiske, kliniske og laboratorieegenskaber vil blive vurderet af Chi Square eller Fishers eksakte test som for kvalitative variabler (med Freeman-Haltons udvidelse, når det er relevant). Forskelle i de kvantitative variabler vil i stedet blive evalueret enten ved Elevens t-test eller Mann-Withney U-test, i henhold til deres fordeling. De væsentligste forskelle mellem grupperne vil blive yderligere grafisk repræsenteret ved hjælp af "violin plots" tegnet ved hjælp af R-pakkerne "ggstatsplot", "ggpubr" og "ggplot2".

Denne undersøgelse vil bruge et tidsstratificeret design til at kontrollere for tidstrend og andre kortsigtede varierende konfoundere som vejr og temperatur, da det sammenligner eksponeringsniveauer mellem samme ugedage/inden for hver måned i hvert år. Eksponering på dage, hvor TTS forekom (tilfældedage) vil blive sammenlignet med eksponeringen på dage, hvor TTS ikke forekom (kontroldage). Kontroldage vil blive valgt på samme ugedag tidligere og senere i samme måned i samme år. Daglige TTS-tal følger tilnærmelsesvis Poisson-fordelingen, derfor vil en lineær model af betinget Poisson-regression med tidsstratificeret case-crossover-design blive tilpasset til at estimere kort- og langsigtet eksponering af luftforurenende stoffer og TTS-risiko, der anvendes som potentielle konfounders parametre såsom temperatur og vejr. Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervaller (CI'er) vil blive estimeret baseret på stigningen i luftniveauer på 1 μg/m3. I den eksplorative analyse vil de naturlige kubiske splines med tre frihedsgrader for temperatur, relativ luftfugtighed og vejr blive introduceret i nye modeller for at undersøge den ikke-lineære effekt (dvs. den potentielle forvirring af meteorologiske forhold), og Akaikes informationskriterium vil blive brugt til at vælge den bedste model. Relativ risikostigning (RRI) blev estimeret ved RR-1. RRI in for TTS pr. 10 μg/m3 stigning i PM-niveauer vil blive beregnet som følger: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, hvor β er eksponerings-respons-koefficienten fra betinget Poisson-regression kombineret under tidsstratificeret case-crossover-design, som refererer til en enhedsstigning i PM-forurenende stoffer. Enkeltforurenende modeller vil blive implementeret yderligere for at skelne virkningerne af luftforurening. Når man estimerer virkningerne af nogle potentielle effektmodifikatorer, vil der yderligere blive givet tidsstratificerede analyser, der forbinder med forskellige undergrupper (f.eks. efter sæson (varm sæson: april-september og kold årstid: oktober-marts), ved at anvende ovenstående analyser for disse undergrupper. De statistiske forskelle fra stratificerede analyser (f.eks. forskellen mellem mænd og kvinder) vil blive estimeret ved Z-test. Den samme model vil også blive anvendt på sekundære endepunkter for hospitalsindlæggelsesrater og MACE'er. Al analyse vil blive udført ved hjælp af R-version 4.0.4 med gnm-pakke til betinget Poisson-regression kombineret under det tidsstratificerede case-crossover-design.

Alle statistiske test med p-værdier på < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. P-værdier mellem 0,05 og 0,10 vil også blive rapporteret som suggestive. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af R-software (v. 4.2.0, R Core Team, Wien, Østrig, 2022).