Syndrom Takotsubo i zanieczyszczenie powietrza (Tako-Air)

Tło

Zespół takotsubo (TTS) jest ostrą i odwracalną postacią uszkodzenia mięśnia sercowego, charakteryzującą się typowymi regionalnymi zaburzeniami ruchomości ściany przy braku choroby nasierdziowej tętnicy wieńcowej, często wywoływanej przez znaczny stres emocjonalny lub poważną chorobę fizyczną. Obraz kliniczny jest zwykle podobny do ostrego zawału mięśnia sercowego (MI), z bólem w klatce piersiowej i/lub dusznością, uniesieniem lub obniżeniem odcinka ST i/lub odwróceniem załamka T w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG) oraz zwiększeniem stężenia troponiny sercowej w surowicy. Chociaż wcześniej uważano, że TTS jest chorobą łagodną, ​​obecnie jest jasne, że TTS wiąże się z poważnymi ostrymi powikłaniami w fazie ostrej, w tym niestabilnością hemodynamiczną i elektryczną oraz do 5% śmiertelności wewnątrzszpitalnej.

W szczególności, pomimo szeroko zakrojonych badań, czynniki ryzyka i mechanizmy patofizjologiczne TTS nie są w pełni poznane, przy czym zaproponowano kilka hipotez, ale żadna nie oferuje kompleksowego wyjaśnienia. Uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane przez katecholaminy prawdopodobnie będzie odgrywać główną rolę, ponieważ w większości przypadków można zidentyfikować wyzwalające emocjonalnie lub fizycznie zdarzenie wywołujące zespół, a TTS powiązano ze stanami nadmiaru katecholamin (np. guz chromochłonny, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego) i aktywowane określone obszary mózgu. Podobnie, znacznie zmniejszoną aktywność przywspółczulną odnotowano podczas ostrej fazy TTS. Co więcej, ostatnie badania wykazały nieprawidłowości zarówno w strukturze funkcjonalnej, jak i aktywności w obszarach mózgu związanych zarówno z emocjami, jak i współczulnym układem nerwowym, w tym zwojów podstawy, hipokampa, ciała migdałowatego i wyspy, co potwierdza rolę dysfunkcji układu limbicznego jako potencjalny mechanizm u pacjentów z TTS. Ponadto zaproponowano, że upośledzona czynność serca może być wynikiem ostrej dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego z upośledzoną perfuzją mikrokrążenia prowadzącą do niedopasowania popytu do podaży i ogłuszenia niedokrwiennego. Zatem czynniki ryzyka dysfunkcji śródbłonka predysponują do wystąpienia TTS.

Zanieczyszczenie powietrza to złożona mieszanina niepożądanych cząstek stałych i substancji gazowych uwalnianych do środowiska w wyniku działalności człowieka i czwarta na świecie najczęstsza przyczyna chorób i zgonów. Co ciekawe, gromadzące się dowody potwierdzają spójny związek między zwiększoną ekspozycją na zanieczyszczenie powietrza a chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Zanieczyszczenie powietrza w miastach, w szczególności PM pochodzące ze spalania, spotkało się z największą uwagą naukowców ze względu na dużą gęstość zaludnienia miejskiego i rosnący poziom emisji pochodzących z ruchu ulicznego oraz urbanizację społeczeństw na całym świecie. PM obejmuje zarówno cząstki organiczne, jak i nieorganiczne (np. kurz, pyłki, sadzę, dym, kropelki cieczy) i dzieli się je według średnicy aerodynamicznej na cząstki grube (średnica 2,5-10 μm; PM10), cząstki drobne (<2,5 μm w średnicy; PM2,5) i najdrobniejszych cząstek (<0,1 μm średnicy; PM0,1). Najmniejsze cząstki, takie jak PM2,5 i PM0,1, mogą przyczyniać się nieproporcjonalnie do toksycznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy ze względu na ich dużą powierzchnię reaktywną oraz zdolność do penetracji głęboko do pęcherzyków płucnych i potencjalnie bezpośrednio do krwioobiegu, powodując uszkodzenie i dysfunkcję układu krążenia. różne tkanki i komórki daleko od płuc. Zanieczyszczenia gazowe, w szczególności dwutlenek azotu (NO2), ozon (O3), tlenek węgla (CO) i dwutlenek siarki (SO2), zostały powiązane ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia, prawdopodobnie w sposób addytywny do PM2,5, ale dane są nadal rzadkie i często niespójne. Mechanizm patogenetyczny toksyczności zanieczyszczenia powietrza w układzie sercowo-naczyniowym obejmuje stres oksydacyjny, zapalenie ogólnoustrojowe i naczyniowe, dysfunkcję śródbłonka, zaburzenia autonomiczne i neuroendokrynne, zmiany metaboliczne, przeprogramowanie transkrypcji i epigenetyki. Ponadto ostre reakcje na krótkotrwałą (godzinną) ekspozycję na zanieczyszczenie powietrza obejmują aktywację współczulno-nadnerczową, uwolnienie krążących biomarkerów zapalnych, zmiany funkcji śródbłonka i ostre modyfikacje naczyń, takie jak skurcz naczyń tętniczych i upośledzona reaktywność naczyń. Ostre skutki zanieczyszczenia powietrza są jeszcze bardziej znaczące w kontekście chronicznego, długotrwałego (lata) narażenia. Rzeczywiście, chroniczne narażenie na zanieczyszczenie powietrza, sprzyjając rozwojowi wrażliwego stanu systemowego, może wykładniczo zwiększyć ryzyko ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych, które prawdopodobnie zostaną przyspieszone przez ostre zmiany w narażeniu na zanieczyszczenie powietrza. Warto zauważyć, że badacze niedawno wykazali, że narażenie na wyższe stężenia zanieczyszczeń powietrza (zwłaszcza PM2,5) jest związane z obecnością wrażliwych cech blaszki miażdżycowej i pękaniem blaszki miażdżycowej jako mechanizmem niestabilności wieńcowej ocenianej za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT). ponadto ze zwiększoną aktywacją ogólnoustrojową i zapalną blaszki miażdżycowej. Ponadto badacze wykazali również, że większa ekspozycja na pyły PM2,5 i PM10 u pacjentów z niedokrwieniem mięśnia sercowego i chorobą niedokrwienną serca bez obturacji wiąże się z zaburzeniami naczynioruchowymi naczyń wieńcowych, a PM2,5 jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia nasierdzia skurcz i MINOCA jako obraz kliniczny.

Co ciekawe, chociaż patogenetyczny mechanizm zanieczyszczenia powietrza może predysponować do wystąpienia TTS, a także pośredniczyć w gorszym obrazie klinicznym i wynikach TTS, związek między zanieczyszczeniem powietrza a ryzykiem wystąpienia TTS oraz jego przebiegiem klinicznym nigdy nie został poznany. został oceniony. Ponadto, biorąc pod uwagę słabe zrozumienie podstawowej patofizjologii, brakuje strategii profilaktyki opartych na dowodach, a także interwencji mających na celu zmniejszenie częstości występowania, a także ostrych powikłań TTS.

Na tym tle śledczy postawili hipotezę, że:

1. narażenie na wyższe poziomy zanieczyszczeń powietrza w dniach (narażenie krótkotrwałe) lub latach (narażenie długotrwałe) przed wystąpieniem TTS można uznać za czynnik ryzyka wystąpienia TTS;
2. narażenie na wyższe poziomy zanieczyszczeń powietrza w dniach (narażenie krótkotrwałe) lub latach (narażenie długotrwałe) przed wystąpieniem TTS może wiązać się z gorszym przebiegiem klinicznym pod względem powikłań wewnątrzszpitalnych i śmiertelności;
3. narażenie na wyższe poziomy zanieczyszczeń powietrza w dniach (narażenie krótkotrwałe) lub latach (narażenie długotrwałe) przed wystąpieniem TTS może wiązać się z gorszym rokowaniem w okresie obserwacji pod względem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i/lub nawrót TTS.

W tym kontekście, jak donoszono w dużej mierze w ciągu ostatnich dziesięciu lat, analizy czasowe z krzyżowaniem przypadków stanowią najlepszą strategię modelową. W rzeczywistości, w tym projekcie badania, zamiast porównywać ekspozycję osób doświadczających TTS (przypadek) i osób, które tego nie robiły (grupa kontrolna), stężenia zanieczyszczeń przed rozpoznaniem TTS (okres przypadku) porównano z innymi losowo wybranymi okresami, kiedy badany miał jeszcze nie doświadczył TTS (okresy kontrolne). Jako taki, każdy pacjent reprezentuje swoją własną kontrolę. W związku z tym niezależne od czasu czynniki zakłócające, takie jak wiek, choroby współistniejące i palenie, są kontrolowane przez projekt badania krzyżowego przypadku, podczas gdy zmienne, które zmieniają się między okresami przypadku i okresu kontrolnego, są możliwymi czynnikami zakłócającymi (np. pogoda, temperatura…). Stratyfikacja według roku i miesiąca jest odpowiednia dla większości badań i można ją przeprowadzić również według dnia tygodnia i temperatury.

Podstawowy cel

Podstawowym celem pracy jest ocena związku między krótkotrwałym lub długotrwałym narażeniem na podwyższone poziomy zanieczyszczeń powietrza (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 e CO) a wystąpieniem TTS.

Cele drugorzędne

• Celem oceny związku między krótkotrwałym lub długotrwałym narażeniem na podwyższone poziomy zanieczyszczeń powietrza (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 e CO) a wyższym odsetkiem powikłań wewnątrzszpitalnych w pacjentów z TTS.
• Celem oceny związku między krótkotrwałą lub długotrwałą ekspozycją na podwyższone poziomy zanieczyszczeń powietrza (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO) a gorszym wynikiem klinicznym w obserwacji kontrolnej u pacjentów z TTS.

Projekt badania

Ambispektywne obserwacyjne badanie pilotażowe typu crossover.

Czas trwania studiów

Badanie potrwa 48 miesięcy od zatwierdzenia niniejszego protokołu przez lokalną komisję etyczną. Rekrutacja potrwa 18 miesięcy, co posłuży również do pozyskania danych retrospektywnych z archiwum wewnętrznego. Okres obserwacji potrwa 24 miesiące, z czego 6 będzie poświęconych analizie i interpretacji danych oraz opracowaniu raportów naukowych.

Zbieranie danych o zanieczyszczeniu powietrza

Przeanalizowane zostanie narażenie pacjentów na związki zanieczyszczeń powietrza w okresie dwóch lat przed wystąpieniem TTS. Śledczy ocenią: PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 i CO. Adresy zamieszkania będą pozyskiwane z dokumentacji medycznej. Średnie roczne 24-godzinne poziomy zanieczyszczeń będą mierzone pod kątem adresu domowego każdej osoby, uzyskanego z archiwum akt szpitalnych i strony internetowej „ArpaLazio” (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Niniejsza strona internetowa zawiera wartości stężeń następujących zanieczyszczeń monitorowanych przez regionalną sieć automatyczną od 1999 roku i są dostępne do pobrania, wyrażone jako stężenie w mikrogramach na metr sześcienny (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Dla wszystkich zanieczyszczeń gazowych dostępne są dane godzinowe, natomiast poziomy PM10 i PM2,5 wyrażone są w ujęciu dziennym. Oprócz danych elementarnych dostępne są standardowe obliczenia: średnie dzienne, typowe dzienne, średnie miesięczne i średnie roczne. Jednostki sterujące można zlokalizować za pomocą współrzędnych szerokości i długości geograficznej (Punkt próbkowania szerokości i długości geograficznej) wyrażonych w stopniach dziesiętnych (DD) i przybliżonych do 15. Dane zostaną pozyskane z monitora jakości powietrza znajdującego się najbliżej miejsca zamieszkania każdego uczestnika, który był aktywny przez cały rok, a krótkoterminowe (dzienne i tygodniowe) i długoterminowe (roczne) narażenie na zanieczyszczenie powietrza zostanie określone ilościowo jako dzienne, tygodniowe i średni roczny poziom zanieczyszczeń dobowych pomiarów przed TTS. W szczególności dzienne narażenie będzie oceniane jako średnie 24-godzinne narażenie na zanieczyszczenia w dniu wystąpienia TTS (0-dniowy czas opóźnienia między narażeniem a TTS), dzień wcześniej (1-dniowy czas opóźnienia między narażeniem a TTS), 2 dni przed (2-dniowe opóźnienie między ekspozycją a TTS), 3 dni przed (3-dniowe opóźnienie między ekspozycją a TTS), 4 dni przed (4-dniowe opóźnienie między ekspozycją a TTS), 5 dni przed (5- dzienna przerwa między ekspozycją a TTS), 6 dni przed (6-dniowa przerwa między ekspozycją a TTS) i 7 dni wcześniej (7-dniowa przerwa między ekspozycją a TTS). Podobnie tygodniowe narażenie będzie oceniane jako średnie 24-godzinne narażenie na zanieczyszczenia w tygodniu wystąpienia TTS (0-tygodniowe opóźnienie między narażeniem a TTS), dwa tygodnie wcześniej (1-tygodniowe opóźnienie między narażeniem a TTS), trzy tygodnie wcześniej (2-tygodniowe opóźnienie między ekspozycją a TTS) i cztery tygodnie wcześniej (3-tygodniowe opóźnienie między ekspozycją a TTS). Ostatecznie narażenie długoterminowe zostanie ocenione jako średni roczny 24-godzinny poziom zanieczyszczeń z pomiarów z 2 lat przed TTS. Warto zauważyć, że ta metodologia oceny zanieczyszczenia powietrza została szeroko zweryfikowana i wykorzystana w poprzednich badaniach. Uwzględnieni zostaną tylko pacjenci, dla których dane dotyczące narażenia na zanieczyszczenie powietrza były dostępne przez co najmniej 2 lata przed TTS.

Obliczanie wielkości próbki

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma wcześniejszej literatury poświęconej wpływowi zanieczyszczeń powietrza na zespół Takotsubo (TTS), dlatego odzwierciedla to badanie pilotażowe. W związku z tym nie jest wymagane żadne formalne obliczenie wielkości próby. Powszechne praktyczne zasady dotyczące badań pilotażowych Browne'a (1995) odnoszą się do 30 osób jako minimalnej wielkości próby. Na podstawie danych, które można odzyskać z archiwów od 2016 r. i szacunkowo 30 pacjentów rocznie, u których zdiagnozowano TTS w naszym Oddziale, badacze planują włączenie 250 pacjentów w ciągu 18 miesięcy, co jest zgodne z badaniem symulacyjnym wielkości próby dla badań krzyżowych przypadków z formułą Duponta, co oznaczałoby próbę co najmniej 195 osób.

Analiza statystyczna

Próbka zostanie opisana pod względem zmiennych demograficznych, antropometrycznych, klinicznych i instrumentalnych za pomocą opisowych technik statystycznych. Śmiertelność wewnątrzszpitalna zostanie zdefiniowana jako liczba rzeczywistych (zaobserwowanych) zgonów w stosunku do ogółu włączonych pacjentów. Dogłębnie, zmienne jakościowe zostaną wyrażone jako bezwzględne i względne częstotliwości procentowe. Zmienne ilościowe rzeczywiście będą przedstawiane odpowiednio jako średnia i odchylenie standardowe (SD) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), w przypadku ich rozkładu normalnego lub nie. Ich rozkład zostanie wcześniej oceniony testem Shapiro-Wilka.

Wielokrotna imputacja zostanie zastosowana do obsługi brakujących danych, przez pakiet R „imputeR”, przy użyciu metod regresji Lasso skoncentrowanych na średniej dla tego, co dotyczy zmiennych ilościowych, podczas gdy strategia drzew klasyfikacyjnych skupiona na trybie, tj. najczęstszej klasie, zostanie zastosowana podaj dane jakościowe.

Pomiędzy grupami różnice w cechach demograficznych, klinicznych i laboratoryjnych zostaną ocenione za pomocą Chi Square lub dokładnego testu Fishera, jak dla zmiennych jakościowych (z rozszerzeniem Freemana-Haltona, jeśli to właściwe). Różnice w zmiennych ilościowych będą zamiast tego oceniane za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Witneya, zgodnie z ich rozkładem. Najbardziej znaczące różnice między grupami zostaną dodatkowo przedstawione graficznie za pomocą „wykresów skrzypcowych” narysowanych za pomocą pakietów R „ggstatsplot”, „ggpubr” i „ggplot2”.

W tym badaniu zostanie wykorzystany plan stratyfikacji czasowej, aby kontrolować trend czasowy i inne krótkoterminowe zmienne czynniki zakłócające, takie jak pogoda i temperatura, ponieważ porównuje poziomy narażenia między tymi samymi dniami tygodnia / w każdym miesiącu każdego roku. Ekspozycja w dniach, w których wystąpił TTS (dni przypadku) zostanie porównana z ekspozycją w dniach, w których TTS nie wystąpił (dni kontrolne). Dni kontrolne zostaną wybrane w ten sam dzień tygodnia wcześniej i później w tym samym miesiącu w tym samym roku. Dzienne zliczenia TTS są w przybliżeniu zgodne z rozkładem Poissona, stąd liniowy model warunkowej regresji Poissona z rozłożonym w czasie projektem krzyżowania przypadków zostanie dopasowany w celu oszacowania krótko- i długoterminowej ekspozycji na zanieczyszczenia powietrza i ryzyko TTS, stosując jako parametry potencjalnych czynników zakłócających jak temperatura i pogoda. Ryzyko względne (RR) i 95% przedziały ufności (CI) zostaną oszacowane na podstawie wzrostu poziomu powietrza na 1 μg/m3. W analizie eksploracyjnej naturalne krzywe sześcienne z trzema stopniami swobody dla temperatury, wilgotności względnej i pogody zostaną wprowadzone w nowych modelach w celu zbadania efektu nieliniowego (tj. najlepszy model. Względny wzrost ryzyka (RRI) oszacowano na podstawie RR-1. RRI w przypadku TTS na wzrost poziomu PM o 10 μg/m3 zostanie obliczony w następujący sposób: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, gdzie β to współczynnik narażenia na reakcję z warunkowej regresji Poissona połączony pod rozwarstwiony czasowo projekt crossover przypadku, który odnosi się do jednostkowego wzrostu zanieczyszczeń PM. Modele pojedynczych zanieczyszczeń będą dalej wdrażane w celu rozpoznania skutków zanieczyszczenia powietrza. Podczas szacowania wpływu niektórych potencjalnych modyfikatorów efektu, analizy uwarstwione w czasie będą dalej dostarczane, łącząc się z różnymi podgrupami (np. sezonowo (pora ciepła: kwiecień-wrzesień i pora chłodna: październik-marzec), stosując powyższe analizy dla te podgrupy. Różnice statystyczne z analiz warstwowych (np. różnica między mężczyznami i kobietami) zostaną oszacowane za pomocą testu Z. Ten sam model zostanie zastosowany również do drugorzędowych punktów końcowych dotyczących wskaźników hospitalizacji i MACE. Cała analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu wersji R 4.0.4 z pakietem gnm dla warunkowej regresji Poissona połączonej w ramach projektu krzyżowania przypadków z warstwami czasowymi.

Wszystkie testy statystyczne z wartościami p < 0,05 będą uważane za statystycznie istotne. Wartości P między 0,05 a 0,10 będą również zgłaszane jako sugestywne. Wszystkie analizy zostaną wykonane przy użyciu oprogramowania R (v. 4.2.0, R Core Team, Wiedeń, Austria, 2022).