Syndrome de Takotsubo et pollution de l'air (Tako-Air)

Arrière-plan

Le syndrome de Takotsubo (STT) est une forme aiguë et réversible de lésion myocardique caractérisée par des anomalies typiques du mouvement de la paroi régionale en l'absence de maladie coronarienne épicardique coupable fréquemment précipitée par un stress émotionnel important ou une maladie physique grave. La présentation clinique est généralement similaire à celle de l'infarctus aigu du myocarde (IM), avec douleur thoracique et/ou dyspnée, sus-décalage ou dépression du segment ST et/ou inversion de l'onde T sur l'électrocardiogramme (ECG) au repos et élévation de la troponine cardiaque sérique. Bien qu'auparavant considérée comme une maladie bénigne, il est désormais clair que le STT est associé à des complications aiguës sévères pendant la phase aiguë, notamment une instabilité hémodynamique et électrique et jusqu'à 5 % de la mortalité hospitalière.

Notamment, malgré des recherches substantielles, les facteurs de risque et les mécanismes physiopathologiques du STT ne sont pas complètement compris, plusieurs hypothèses étant proposées mais aucune n'offrant une explication complète. Les lésions myocardiques induites par les catécholamines sont susceptibles de jouer un rôle central, car un événement déclencheur émotionnel ou physique précipitant le syndrome peut être identifié dans la plupart des cas et le STT a été associé à des conditions d'excès de catécholamines (par exemple : phéochromocytome, troubles du système nerveux central) et régions cérébrales spécifiques activées. De même, une activité parasympathique nettement réduite a été rapportée pendant la phase aiguë du STT. De plus, des études récentes ont signalé des anomalies à la fois de la structure fonctionnelle et de l'activité dans les zones du cerveau liées aux émotions et au système nerveux sympathique, notamment les ganglions de la base, l'hippocampe, l'amygdale et l'insula, soutenant le rôle du dysfonctionnement du système limbique. comme mécanisme potentiel chez les patients atteints de STT. En outre, il a été proposé que la fonction cardiaque altérée pourrait être le résultat d'un dysfonctionnement microvasculaire coronaire aigu avec une perfusion microvasculaire altérée conduisant à une inadéquation demande-offre et à un étourdissement ischémique. Par conséquent, les facteurs de risque de dysfonction endothéliale prédisposeraient à la survenue d'un STT.

La pollution de l'air est un mélange complexe de matières particulaires et gazeuses indésirables libérées dans l'environnement par les activités humaines et la quatrième cause de maladie et de décès dans le monde. Il est intéressant de noter que de plus en plus de preuves soutiennent une relation constante entre une exposition accrue à la pollution de l'air et les maladies CV telles que l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. La pollution de l'air ambiant en milieu urbain, en particulier les PM issues de la combustion, a reçu la plus grande attention scientifique en raison de la forte densité des populations urbaines et des niveaux croissants d'émissions dues au trafic et à l'urbanisation des sociétés dans le monde. Les PM comprennent à la fois les particules organiques et inorganiques (par exemple : la poussière, le pollen, la suie, la fumée, les gouttelettes liquides) et sont classées en fonction du diamètre aérodynamique en particules grossières (2,5-10 μm de diamètre ; PM10), particules fines (<2,5 μm en diamètre ; PM2,5) et particules ultrafines (<0,1 μm de diamètre ; PM0,1). Les plus petites particules, telles que les PM2,5 et PM0,1, peuvent contribuer de manière disproportionnée aux effets toxiques CV en raison de leur grande surface réactive et de leur capacité à pénétrer profondément dans les alvéoles et potentiellement directement dans la circulation sanguine, causant des dommages et un dysfonctionnement du divers tissus et cellules éloignés du poumon. Les polluants gazeux, en particulier le dioxyde nitrique (NO2), l'ozone (O3), le monoxyde de carbone (CO) et le dioxyde de soufre (SO2), ont été associés à une augmentation de la morbidité et de la mortalité par maladies cardiovasculaires, probablement de manière additive aux PM2,5, mais les données sont encore rares et souvent incohérentes. Mécaniquement, le mécanisme pathogénique de la toxicité de la pollution atmosphérique sur le système CV comprend le stress oxydatif, l'inflammation systémique et vasculaire, le dysfonctionnement endothélial, la perturbation autonome et neuroendocrinienne, les altérations métaboliques, la reprogrammation transcriptionnelle et épigénétique. En outre, les réponses aiguës à une exposition à court terme (heures) à la pollution de l'air comprennent l'activation sympatho-surrénalienne, la libération de biomarqueurs inflammatoires circulants, des altérations de la fonction endothéliale et des modifications vasculaires aiguës, telles qu'une vasoconstriction artérielle et une réactivité vasculaire altérée. Les effets aigus de la pollution de l'air sont encore plus importants dans le contexte d'une exposition chronique à long terme (des années). En effet, l'exposition chronique à la pollution atmosphérique, en favorisant le développement d'un état systémique vulnérable, peut augmenter de façon exponentielle le risque d'événements CV aigus susceptibles d'être précipités par des variations aiguës de l'exposition à la pollution atmosphérique. Notamment, les chercheurs ont récemment démontré que l'exposition à des concentrations plus élevées de polluants atmosphériques (en particulier les PM2,5) est associée à la présence de caractéristiques de plaque vulnérables et à la rupture de plaque en tant que mécanisme d'instabilité coronaire évalué par tomographie à cohérence optique (OCT) et, de plus, avec une activation inflammatoire systémique et plaque renforcée. En outre, les chercheurs ont également démontré qu'une exposition plus élevée aux PM2,5 et PM10 chez les patients atteints d'ischémie myocardique et de maladie coronarienne non obstructive est associée à des anomalies vasomotrices coronariennes, et que les PM2,5 sont un facteur de risque indépendant pour la survenue d'une maladie épicardique. spasme et MINOCA comme présentation clinique.

Il est intéressant de noter que même si les mécanismes pathogéniques de la pollution de l'air sont susceptibles de prédisposer à l'apparition ainsi que de favoriser une présentation clinique et un résultat pires du STT, la relation entre la pollution de l'air et le risque de STT ainsi que son évolution clinique n'ont jamais été été évalué. De plus, étant donné la mauvaise compréhension de la physiopathologie sous-jacente, il y a un manque de stratégies de prévention fondées sur des données probantes ainsi que d'interventions pour réduire l'incidence ainsi que les complications aiguës du STT.

Dans ce contexte, les enquêteurs ont émis l'hypothèse que :

1. l'exposition à des niveaux plus élevés de polluants atmosphériques dans les jours (exposition à court terme) ou les années (exposition à long terme) précédant le début du STT pourrait être considérée comme un facteur de risque de survenue du STT ;
2. l'exposition à des niveaux plus élevés de polluants atmosphériques dans les jours (exposition à court terme) ou les années (exposition à long terme) avant l'apparition du STT pourrait être associée à une évolution clinique plus défavorable en termes de complications hospitalières et de mortalité ;
3. l'exposition à des niveaux plus élevés de polluants atmosphériques dans les jours (exposition à court terme) ou les années (exposition à long terme) avant le début du STT pourrait être associée à un pronostic plus sombre lors du suivi en termes d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et/ou récidive TTS.

Dans ce contexte, comme largement rapporté au cours des dix dernières années, les études de cas croisés stratifiées dans le temps représentent la meilleure stratégie de modèle. En fait, dans cette conception de l'étude, au lieu de comparer l'exposition entre les personnes subissant un STT (cas) et les personnes qui n'en souffraient pas (témoin), les concentrations de polluants avant le diagnostic de STT (période de cas) ont été comparées à d'autres périodes choisies au hasard, lorsque le sujet a pas encore expérimenté TTS (périodes de contrôle). Ainsi, chaque patient représente son propre contrôle. Par conséquent, les facteurs de confusion indépendants du temps, tels que l'âge, les comorbidités et le statut tabagique sont contrôlés par la conception de l'étude de cas croisés, tandis que les variables qui changent entre les périodes de temps des cas et des témoins sont des facteurs de confusion possibles (par exemple, le temps, la température …). La stratification par année et par mois est adéquate pour la plupart des études et peut également être effectuée par jour de la semaine et par température.

Objectif principal

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la relation entre l'exposition à court terme ou à long terme à des niveaux accrus de polluants atmosphériques (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzène [C6H6], SO2 et CO) et l'apparition de TTS.

Objectifs secondaires

• Évaluer la relation entre l'exposition à court terme ou à long terme à des niveaux accrus de polluants atmosphériques (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzène [C6H6], SO2 et CO) et un taux plus élevé de complications à l'hôpital chez patients atteints de STT.
• Évaluer la relation entre une exposition à court terme ou à long terme à des niveaux accrus de polluants atmosphériques (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 et CO) et une détérioration des résultats cliniques lors du suivi chez les patients atteints de TTS.

Étudier le design

Étude pilote observationnelle cas-croisée ambispective.

Durée de l'étude

L'étude durera 48 mois à compter de l'approbation du présent protocole par le comité d'éthique local. L'inscription durera 18 mois, ce qui servira également à récupérer les données rétrospectives des archives internes. La période de suivi durera 24 mois et 6 seront consacrés à l'analyse des données et à l'interprétation et à la rédaction de rapports scientifiques.

Collecte de données sur la pollution atmosphérique

L'exposition des patients aux composés de la pollution de l'air au cours des deux années précédant l'apparition du STT sera analysée. Les enquêteurs évalueront : PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 et CO. Les adresses résidentielles seront obtenues à partir des dossiers médicaux. La moyenne annuelle des niveaux de polluants sur 24 heures sera mesurée en fonction de l'adresse du domicile de chaque individu, obtenue via les archives des dossiers hospitaliers et du site Web "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Ce site fournit les valeurs de concentration des polluants suivants suivis par le réseau automatique régional depuis 1999 et disponibles en téléchargement, exprimées en concentration en microgrammes par mètre cube (µg/m3) : NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Des données horaires sont disponibles pour tous les polluants gazeux, tandis que les niveaux de PM10 et PM2,5 sont exprimés sur une base quotidienne. En plus des données élémentaires, les calculs standards suivants sont disponibles : moyennes journalières, journée type, moyennes mensuelles et moyennes annuelles. Les unités de contrôle sont localisables par des coordonnées de latitude et de longitude (Sampling Point of Latitude and Longitude) exprimées en degrés décimaux (DD) et approchées jusqu'à la 15e décimale, ainsi qu'identifiables de manière unique par un code alphanumérique (Station Location ID). Les données seront obtenues à partir du moniteur de qualité de l'air le plus proche de la résidence de chaque participant qui a été actif pendant toute l'année, et l'exposition à la pollution de l'air à court terme (quotidienne et hebdomadaire) et à long terme (annuelle) sera quantifiée comme quotidienne, hebdomadaire et niveau annuel moyen de polluants sur 24h des mesures avant TTS. En particulier, l'exposition quotidienne sera évaluée comme l'exposition moyenne sur 24 h aux polluants le jour de l'apparition du TTS (décalage de 0 jour entre l'exposition et le TTS), la veille (décalage de 1 jour entre l'exposition et le TTS), 2 jours avant (décalage de 2 jours entre exposition et TTS), 3 jours avant (décalage de 3 jours entre exposition et TTS), 4 jours avant (décalage de 4 jours entre exposition et TTS), 5 jours avant (5- jours de décalage entre l'exposition et le TTS), 6 jours avant (6 jours de décalage entre l'exposition et le TTS) et 7 jours avant (7 jours de décalage entre l'exposition et le TTS). De même, l'exposition hebdomadaire sera évaluée comme l'exposition moyenne sur 24 h aux polluants la semaine du début du TTS (décalage de 0 semaine entre l'exposition et le TTS), la semaine précédente (décalage d'une semaine entre l'exposition et le TTS), la trois semaines avant (décalage de 2 semaines entre l'exposition et le TTS) et les quatre semaines précédentes (décalage de 3 semaines entre l'exposition et le TTS). Enfin, l'exposition à long terme sera évaluée comme le niveau annuel moyen de polluants sur 24 heures des mesures de 2 ans avant TTS. Il convient de noter que cette méthodologie d'évaluation de la pollution de l'air a été largement validée et utilisée dans des études antérieures. Seuls les patients avec 2 ans ou plus de données disponibles sur l'exposition à la pollution de l'air avant le TTS seront inclus.

Calcul de la taille de l'échantillon

Au meilleur de notre connaissance, il n'y a pas de littérature antérieure se concentrant sur les effets des polluants atmosphériques dans le syndrome de Takotsubo (TTS), d'où cela se reflète comme une étude pilote. Ainsi, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'est nécessaire. Les règles empiriques courantes pour les études pilotes de Browne (1995) font référence à 30 sujets comme taille d'échantillon minimale. Sur la base de données récupérables dans les archives depuis 2016 et sur une estimation de 30 sujets/an diagnostiqués avec le STT dans notre unité, les enquêteurs prévoient de recruter 250 patients en 18 mois, ce qui est cohérent avec l'étude de simulation de taille d'échantillon pour les études de cas croisés. avec la formule de Dupont, ce qui impliquerait un échantillon d'au moins 195 sujets.

analyses statistiques

L'échantillon sera décrit dans ses variables démographiques, anthropométriques, cliniques et instrumentales à l'aide de techniques statistiques descriptives. La mortalité hospitalière sera définie comme le nombre de décès réels (observés) sur le nombre total de patients inscrits. En profondeur, les variables qualitatives seront exprimées par des fréquences absolues et relatives en pourcentage. Les variables quantitatives, en effet, seront rapportées soit sous forme de moyenne et d'écart type (SD) soit de médiane et d'intervalle interquartile (IQR), respectivement dans le cas où elles étaient normalement ou non normalement distribuées. Leur distribution sera préalablement évaluée par le test de Shapiro-Wilk.

L'imputation multiple sera appliquée pour traiter les données manquantes, par package R "imputeR", en utilisant des méthodes de régression Lasso centrée sur la moyenne pour ce qui concerne les variables quantitatives, tandis que la stratégie des arbres de classification centrée sur le mode, c'est-à-dire la classe la plus fréquente, sera appliquée données qualitatives.

Les différences entre les groupes dans les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire seront évaluées par le test du chi carré ou le test exact de Fisher comme pour les variables qualitatives (avec l'extension de Freeman-Halton le cas échéant). Les différences dans les variables quantitatives seront plutôt évaluées soit par le test t de Student, soit par le test U de Mann-Withney, selon leur distribution. Les différences les plus significatives entre les groupes seront ensuite représentées graphiquement au moyen de "violin plots" dessinés à l'aide des packages R "ggstatsplot", "ggpubr" et "ggplot2".

Cette étude utilisera une conception stratifiée dans le temps pour contrôler la tendance temporelle et d'autres facteurs de confusion variables à court terme comme la météo et la température, car elle compare les niveaux d'exposition entre les mêmes jours de la semaine / au sein de chaque mois de chaque année. L'exposition les jours où le STT s'est produit (jours cas) sera comparée à l'exposition les jours où le STT ne s'est pas produit (jours témoins). Les jours de contrôle seront choisis le même jour de la semaine précédente et ultérieure du même mois de la même année. Les décomptes quotidiens de TTS suivent approximativement la distribution de Poisson. Par conséquent, un modèle linéaire de régression de Poisson conditionnelle avec une conception de cas croisés stratifiée dans le temps sera adapté pour estimer l'exposition à court et à long terme aux polluants atmosphériques et au risque de TTS, en s'appliquant comme paramètres de confusion potentiels. comme la température et le temps. Le risque relatif (RR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % seront estimés en fonction de l'augmentation de 1 μg/m3 des niveaux d'air. Dans l'analyse exploratoire, les splines cubiques naturelles avec trois degrés de liberté pour la température, l'humidité relative et le temps seront introduites dans de nouveaux modèles pour examiner l'effet non linéaire (c'est-à-dire la confusion potentielle par les conditions météorologiques) et le critère d'information d'Akaike sera utilisé pour choisir le meilleur modèle. L'augmentation du risque relatif (RRI) a été estimée par RR-1. Le RRI in pour TTS par augmentation de 10 μg/m3 des niveaux de PM sera calculé comme suit : RRI % = exp (β * 10) - 1 * 100 %, où β est le coefficient exposition-réponse de la régression de Poisson conditionnelle combinée sous le conception de cas croisés stratifiée dans le temps, qui fait référence à une augmentation unitaire des polluants PM. Des modèles à polluant unique seront ensuite mis en œuvre pour discerner les effets de la pollution de l'air. Lors de l'estimation des effets de certains modificateurs d'effets potentiels, des analyses stratifiées dans le temps seront également fournies, en lien avec divers sous-groupes (par exemple, par saison (saison chaude : avril-septembre et saison froide : octobre-mars), en appliquant les analyses ci-dessus pour ces sous-groupes. Les différences statistiques par rapport aux analyses stratifiées (par exemple, la différence entre les hommes et les femmes) seront estimées par le test Z. Le même modèle sera également appliqué aux critères d'évaluation secondaires des taux d'hospitalisation et des MACE. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de la version 4.0.4 de R avec le package gnm pour la régression de Poisson conditionnelle combinée sous le plan de cas croisé stratifié dans le temps.

Tous les tests statistiques avec des valeurs de p < 0,05 seront considérés comme statistiquement significatifs. Les valeurs P comprises entre 0,05 et 0,10 seront également signalées comme suggestives. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel R (v. 4.2.0, R Core Team, Vienne, Autriche, 2022).