Síndrome de Takotsubo y contaminación del aire (Tako-Air)

Fondo

El síndrome de Takotsubo (TTS) es una forma aguda y reversible de lesión miocárdica caracterizada por anormalidades regionales típicas del movimiento de la pared en ausencia de enfermedad arterial coronaria epicárdica causante, frecuentemente precipitada por estrés emocional significativo o enfermedad física grave. La presentación clínica suele ser similar al infarto agudo de miocardio (IM), con dolor torácico y/o disnea, elevación o depresión del segmento ST y/o inversión de la onda T en el electrocardiograma (ECG) de reposo y elevación de la troponina cardíaca sérica. Aunque anteriormente se consideraba una enfermedad benigna, ahora está claro que el STT se asocia con complicaciones agudas graves durante la fase aguda, que incluyen inestabilidad hemodinámica y eléctrica y hasta un 5% de mortalidad hospitalaria.

En particular, a pesar de la investigación sustancial, los factores de riesgo y los mecanismos fisiopatológicos del TTS no se comprenden por completo, y se han propuesto varias hipótesis, pero ninguna ofrece una explicación completa. Es probable que la lesión miocárdica inducida por catecolaminas desempeñe un papel central, ya que en la mayoría de los casos se puede identificar un evento desencadenante emocional o físico que precipita el síndrome y el TTS se ha asociado con condiciones de exceso de catecolaminas (p. ej., feocromocitoma, trastornos del sistema nervioso central) y regiones cerebrales específicas activadas. De manera similar, se ha informado una actividad parasimpática marcadamente reducida durante la fase aguda de TTS. Además, estudios recientes informaron anomalías tanto en la estructura funcional como en la actividad en las áreas del cerebro relacionadas con las emociones y el sistema nervioso simpático, incluidos los ganglios basales, el hipocampo, la amígdala y la ínsula, lo que respalda el papel de la disfunción del sistema límbico. como un mecanismo potencial en pacientes con TTS. Además, se ha propuesto que la función cardíaca alterada podría ser el resultado de una disfunción microvascular coronaria aguda con una perfusión microvascular alterada que conduce a un desajuste entre la oferta y la demanda y un aturdimiento isquémico. Por tanto, los factores de riesgo de disfunción endotelial predispondrían a la aparición de STT.

La contaminación del aire es una mezcla compleja de partículas no deseadas y material gaseoso liberado en el medio ambiente por las actividades humanas y la cuarta causa principal de enfermedad y muerte en el mundo. De interés, la evidencia acumulada respalda una relación consistente entre una mayor exposición a la contaminación del aire y enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. La contaminación del aire ambiental urbano, en particular el PM derivado de la combustión, ha recibido la mayor atención científica debido a la alta densidad de población urbana y los crecientes niveles de emisiones derivadas del tráfico y la urbanización de las sociedades en todo el mundo. Las PM incluyen partículas orgánicas e inorgánicas (p. ej., polvo, polen, hollín, humo, gotitas de líquido) y se clasifican según el diámetro aerodinámico en partículas gruesas (2,5-10 μm de diámetro; PM10), partículas finas (<2,5 μm en de diámetro; PM2.5) y partículas ultrafinas (<0.1 μm de diámetro; PM0.1). Las partículas más pequeñas, como PM2.5 y PM0.1, pueden contribuir de manera desproporcionada a los efectos tóxicos de CV debido a su gran área de superficie reactiva y su capacidad para penetrar profundamente en los alvéolos y potencialmente directamente en el torrente sanguíneo, causando daño y disfunción de diversos tejidos y células lejos del pulmón. Los contaminantes gaseosos, en particular el dióxido nítrico (NO2), el ozono (O3), el monóxido de carbono (CO) y el dióxido de azufre (SO2), se han relacionado con una mayor morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares, probablemente de manera aditiva a PM2.5, pero los datos aún son escasos y frecuentemente inconsistentes. Mecánicamente, el mecanismo patogénico de la toxicidad de la contaminación del aire en el sistema CV incluye estrés oxidativo, inflamación sistémica y vascular, disfunción endotelial, disrupción autonómica y neuroendocrina, alteraciones metabólicas, reprogramación transcripcional y epigenética. Además, las respuestas agudas a la exposición a corto plazo (horas) a la contaminación del aire incluyen la activación simpatoadrenal, la liberación de biomarcadores inflamatorios circulantes, alteraciones de la función endotelial y modificaciones vasculares agudas, como vasoconstricción arterial y alteración de la reactividad vascular. Los efectos agudos de la contaminación del aire son aún más significativos en el contexto de una exposición crónica a largo plazo (años). De hecho, la exposición crónica a la contaminación del aire, al promover el desarrollo de un estado sistémico vulnerable, puede aumentar exponencialmente el riesgo de eventos CV agudos que probablemente sean precipitados por variaciones agudas en la exposición a la contaminación del aire. En particular, los investigadores demostraron recientemente que la exposición a concentraciones más altas de contaminantes del aire (especialmente PM2.5) está asociada con la presencia de placas vulnerables y con la ruptura de la placa como un mecanismo de inestabilidad coronaria evaluado por tomografía de coherencia óptica (OCT) y, además, con una mayor activación sistémica e inflamatoria de la placa. Además, los investigadores también demostraron que una mayor exposición a PM2.5 y PM10 en pacientes con isquemia miocárdica y enfermedad arterial coronaria no obstructiva se asocia con anomalías vasomotoras coronarias, y PM2.5 es un factor de riesgo independiente para la aparición de epicárdico. espasmo y MINOCA como presentación clínica.

De interés, a pesar de que es probable que el mecanismo patogénico de la contaminación del aire predisponga a la aparición y medie una peor presentación clínica y resultado de STT, la relación entre la contaminación del aire y el riesgo de STT, así como su curso clínico, nunca se han aclarado. sido evaluado. Además, dada la poca comprensión de la fisiopatología subyacente, hay una falta de estrategias de prevención basadas en la evidencia, así como de intervenciones para reducir la incidencia y las complicaciones agudas del TTS.

Con estos antecedentes, los investigadores plantearon la hipótesis de que:

1. la exposición a niveles más altos de contaminantes del aire en los días (exposición a corto plazo) o años (exposición a largo plazo) antes del inicio del STT podría considerarse un factor de riesgo para la aparición del STT;
2. la exposición a niveles más altos de contaminantes atmosféricos en los días (exposición a corto plazo) o años (exposición a largo plazo) antes del inicio del STT podría asociarse con un peor curso clínico en términos de complicaciones hospitalarias y mortalidad;
3. la exposición a niveles más altos de contaminantes del aire en los días (exposición a corto plazo) o años (exposición a largo plazo) antes del inicio del STT podría asociarse con un peor pronóstico en el seguimiento en términos de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y/o recurrencia de TTS.

En este contexto, como se informó en gran medida a lo largo de los últimos diez años, los estudios cruzados de casos estratificados en el tiempo representan la mejor estrategia modelo. De hecho, en el diseño de este estudio, en lugar de comparar la exposición entre las personas que experimentaron un TTS (caso) y las personas que no (control), las concentraciones de contaminantes antes del diagnóstico de TTS (período del caso) se compararon con otros períodos seleccionados al azar, cuando el sujeto tiene no experimentado TTS todavía (períodos de control). Como tal, cada paciente representa su propio control. Por lo tanto, los factores de confusión independientes del tiempo, como la edad, las comorbilidades y el tabaquismo, están controlados por el diseño del estudio de casos cruzados, mientras que las variables que cambian entre los períodos de tiempo de los casos y los controles son posibles factores de confusión (por ejemplo, el clima, la temperatura...). La estratificación por año y mes es adecuada para la mayoría de los estudios y también se puede hacer por día de la semana y temperatura.

Objetivo primario

El objetivo principal del estudio es evaluar la relación entre la exposición a corto o largo plazo a mayores niveles de contaminantes del aire (PM10, PM2.5, O3, NO2, benceno [C6H6], SO2 y CO) y la aparición de TTS.

Objetivos secundarios

• Evaluar la relación entre la exposición a corto o largo plazo a mayores niveles de contaminantes atmosféricos (PM10, PM2.5, O3, NO2, benceno [C6H6], SO2 y CO) y una mayor tasa de complicaciones hospitalarias en pacientes con STT.
• Evaluar la relación entre una exposición a corto o largo plazo a niveles elevados de contaminantes del aire (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 y CO) y un peor resultado clínico en el seguimiento de pacientes con TTS.

Diseño del estudio

Estudio piloto observacional cruzado de casos ambispectivo.

Duración del estudio

El estudio tendrá una duración de 48 meses a partir de la aprobación del presente protocolo por parte del comité de ética local. La inscripción tendrá una duración de 18 meses, lo que servirá también para recuperar los datos retrospectivos de los archivos internos. El periodo de seguimiento tendrá una duración de 24 meses y 6 se dedicarán al análisis e interpretación de datos y redacción de informes científicos.

Recopilación de datos de contaminación del aire

Se analizará la exposición de los pacientes a los compuestos de la contaminación del aire en los dos años previos a la aparición del STT. Los investigadores evaluarán: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 y CO. Las direcciones residenciales se obtendrán de los registros médicos. Se medirá el promedio anual de 24 horas de niveles de contaminantes que coincidan con la dirección de la casa de cada individuo, obtenida a través del archivo del archivo del hospital y del sitio web "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Este sitio web proporciona los valores de concentración de los siguientes contaminantes monitoreados por la red automática regional desde 1999 y están disponibles para su descarga, expresados ​​como concentración en microgramos por metro cúbico (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2.5 , O3, CO, C6H6, SO2. Los datos horarios están disponibles para todos los contaminantes gaseosos, mientras que los niveles de PM10 y PM2.5 se expresan diariamente. Además de los datos elementales, están disponibles los siguientes cálculos estándar: promedios diarios, días típicos, promedios mensuales y promedios anuales. Las unidades de control son localizables por coordenadas de latitud y longitud (Punto de muestreo de latitud y longitud) expresadas en grados decimales (DD) y aproximadas hasta el 15º dígito decimal, así como identificables de forma única por un código alfanumérico (Station Location ID). Los datos se obtendrán del monitor de calidad del aire más cercano a la residencia de cada participante que estuvo activo durante todo el año, y la exposición a la contaminación del aire a corto plazo (diaria y semanal) y a largo plazo (anual) se cuantificará como diaria, semanal y nivel medio anual de contaminantes de 24 h de las mediciones antes del TTS. En particular, la exposición diaria se evaluará como la exposición promedio de 24 horas a los contaminantes el día del inicio del TTS (tiempo de retraso de 0 días entre la exposición y el TTS), el día anterior (tiempo de retraso de 1 día entre la exposición y el TTS), 2 días antes (retraso de 2 días entre exposición y TTS), 3 días antes (retraso de 3 días entre exposición y TTS), 4 días antes (retraso de 4 días entre exposición y TTS), 5 días antes (5- días de retraso entre la exposición y el TTS), 6 días antes (6 días de retraso entre la exposición y el TTS) y 7 días antes (7 días de retraso entre la exposición y el TTS). De manera similar, la exposición semanal se evaluará como la exposición promedio de 24 horas a los contaminantes la semana del inicio del TTS (tiempo de retraso de 0 semanas entre la exposición y el TTS), las dos semanas anteriores (tiempo de retraso de 1 semana entre la exposición y el TTS), el tres semanas antes (tiempo de retraso de 2 semanas entre la exposición y el TTS) y cuatro semanas antes (tiempo de retraso de 3 semanas entre la exposición y el TTS). Finalmente, la exposición a largo plazo se evaluará como el nivel promedio anual de contaminantes de 24 horas de las mediciones de 2 años antes de TTS. Cabe destacar que esta metodología para evaluar la contaminación del aire ha sido ampliamente validada y utilizada en estudios previos. Solo se incluirán pacientes con 2 años o más de datos disponibles sobre exposición a la contaminación del aire antes de TTS.

Cálculo del tamaño de la muestra

Hasta donde sabemos, no existe literatura previa que se centre en los efectos de los contaminantes del aire en el síndrome de Takotsubo (TTS), por lo tanto, esto se refleja como un estudio piloto. Como tal, no se necesita un cálculo formal del tamaño de la muestra. Las reglas generales comunes para los estudios piloto de Browne (1995) se refieren a 30 sujetos como tamaño mínimo de muestra. Con base en los datos recuperables de los archivos desde 2016 y en un estimado de 30 sujetos/año diagnosticados con TTS en nuestra Unidad, los investigadores planean inscribir a 250 pacientes en 18 meses, lo cual es consistente con el estudio de simulación de tamaño de muestra para estudios cruzados de casos con la fórmula de Dupont, lo que implicaría una muestra de al menos 195 sujetos.

análisis estadístico

Se describirá la muestra en sus variables demográficas, antropométricas, clínicas e instrumentales mediante técnicas de estadística descriptiva. La mortalidad intrahospitalaria se definirá como el número de muertes reales (observadas) sobre el total de pacientes incluidos. En profundidad, las variables cualitativas se expresarán mediante frecuencias porcentuales absolutas y relativas. De hecho, las variables cuantitativas se reportarán como media y desviación estándar (DE) o como mediana y rango intercuartílico (RIC), respectivamente en el caso de que tuvieran una distribución normal o no normal. Su distribución será evaluada previamente mediante el test de Shapiro-Wilk.

Se aplicará imputación múltiple para manejar los datos faltantes, mediante el paquete R "imputeR", utilizando métodos de regresión de Lasso centrados en la media para las variables cuantitativas, mientras que se aplicará la estrategia de árboles de clasificación centrados en el modo, es decir, la clase más frecuente. donar datos cualitativos.

Las diferencias entre grupos en las características demográficas, clínicas y de laboratorio se evaluarán mediante el Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher en cuanto a variables cualitativas (con la extensión de Freeman-Halton cuando corresponda). En cambio, las diferencias en las variables cuantitativas se evaluarán mediante la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Withney, según su distribución. Las diferencias más significativas entre grupos se representarán gráficamente mediante "diagramas de violín" dibujados con la ayuda de los paquetes de R "ggstatsplot", "ggpubr" y "ggplot2".

Este estudio utilizará un diseño estratificado en el tiempo para controlar la tendencia temporal y otros factores de confusión variables a corto plazo, como el clima y la temperatura, ya que compara los niveles de exposición entre los mismos días de la semana/dentro de cada mes de cada año. La exposición en los días en que ocurrió TTS (días de casos) se comparará con la exposición en los días en que no ocurrió TTS (días de control). Los días de control se elegirán el mismo día de la semana anterior y posterior en el mismo mes del mismo año. Los conteos diarios de TTS siguen aproximadamente la distribución de Poisson, por lo tanto, se ajustará un modelo lineal de regresión de Poisson condicional con un diseño cruzado de casos estratificado en el tiempo para estimar la exposición a corto y largo plazo de los contaminantes del aire y el riesgo de TTS, aplicándose como posibles parámetros de confusión. como la temperatura y el clima. El riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 % se estimarán en función del aumento de los niveles de aire por 1 μg/m3. En el análisis exploratorio, las splines cúbicas naturales con tres grados de libertad para la temperatura, la humedad relativa y el clima se introducirán en nuevos modelos para examinar el efecto no lineal (es decir, la posible confusión por las condiciones meteorológicas) y se utilizará el criterio de información de Akaike para elegir el mejor modelo El aumento del riesgo relativo (RRI) se estimó mediante RR-1. El RRI para TTS por 10 μg/m3 de aumento de los niveles de PM se calculará de la siguiente manera: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, donde β es el coeficiente de exposición-respuesta de la regresión de Poisson condicional combinado bajo el diseño de cruce de casos estratificado en el tiempo, que se refiere a un aumento unitario en los contaminantes PM. Se seguirán implementando modelos de un solo contaminante para discernir los efectos de la contaminación del aire. Al estimar los efectos de algunos modificadores de efectos potenciales, se proporcionarán análisis estratificados en el tiempo, vinculándolos con varios subgrupos (p. ej., por estación (temporada cálida: abril-septiembre y estación fría: octubre-marzo), aplicando los análisis anteriores para estos subgrupos. Las diferencias estadísticas de los análisis estratificados (p. ej., la diferencia entre hombres y mujeres) se estimarán mediante la prueba Z. El mismo modelo se aplicará también a los criterios de valoración secundarios de tasas de hospitalización y MACE. Todo el análisis se llevará a cabo utilizando la versión 4.0.4 de R con el paquete gnm para la regresión de Poisson condicional combinada bajo el diseño de cruce de casos estratificado en el tiempo.

Todas las pruebas estadísticas con valores de p < 0,05 se considerarán estadísticamente significativas. Los valores de p entre 0,05 y 0,10 también se informarán como indicativos. Todos los análisis se realizarán utilizando el software R (v. 4.2.0, R Core Team, Viena, Austria, 2022).