Takotsubo syndrom a znečištění ovzduší (Tako-Air)

Pozadí

Takotsubo syndrom (TTS) je akutní a reverzibilní forma poškození myokardu charakterizovaná typickými abnormalitami regionálního pohybu stěny v nepřítomnosti viníka epikardiálního onemocnění koronárních tepen, často vyvolaného významným emočním stresem nebo vážným fyzickým onemocněním. Klinický obraz je obvykle podobný akutnímu infarktu myokardu (IM), s bolestí na hrudi a/nebo dušností, elevací nebo depresí ST segmentu a/nebo inverzí T-vlny na klidovém elektrokardiogramu (EKG) a zvýšením sérového srdečního troponinu. Ačkoli byl dříve považován za benigní onemocnění, nyní je jasné, že TTS je spojen s těžkými akutními komplikacemi během akutní fáze včetně hemodynamické a elektrické nestability a až 5 % hospitalizační mortality.

Je pozoruhodné, že navzdory rozsáhlému výzkumu nejsou rizikové faktory a patofyziologické mechanismy TTS zcela pochopeny, je navrženo několik hypotéz, ale žádná nenabízí komplexní vysvětlení. Poškození myokardu způsobené katecholaminy bude pravděpodobně hrát ústřední roli, protože ve většině případů lze identifikovat emocionálně nebo fyzicky spouštěcí událost urychlující syndrom a TTS byl spojen se stavy nadbytku katecholaminů (např.: feochromocytom, poruchy centrálního nervového systému) a aktivovaly specifické mozkové oblasti. Podobně byla hlášena výrazně snížená parasympatická aktivita během akutní fáze TTS. Nedávné studie navíc uvádějí abnormality jak ve funkční struktuře, tak v aktivitě v oblastech mozku souvisejících s emocemi a sympatickým nervovým systémem včetně bazálních ganglií, hipokampu, amygdaly a insuly, což podporuje roli dysfunkce limbického systému. jako potenciální mechanismus u pacientů s TTS. Dále bylo navrženo, že zhoršená srdeční funkce by mohla být výsledkem akutní koronární mikrovaskulární dysfunkce se zhoršenou mikrovaskulární perfuzí vedoucí k nesouladu mezi poptávkou a nabídkou a ischemickému omráčení. Rizikové faktory endoteliální dysfunkce by tedy predisponovaly k výskytu TTS.

Znečištění ovzduší je komplexní směs nežádoucích částic a plynných látek uvolňovaných do životního prostředí lidskou činností a je čtvrtou hlavní příčinou nemocí a úmrtí na světě. Zajímavé je, že hromadící se důkazy podporují konzistentní vztah mezi zvýšenou expozicí znečištěnému ovzduší a kardiovaskulárními chorobami, jako je infarkt myokardu a srdeční selhání. Znečištění okolního ovzduší ve městech, zejména PM pocházející ze spalování, získalo největší vědeckou pozornost kvůli vysoké hustotě městského obyvatelstva a zvyšujícím se úrovním emisí pocházejících z dopravy a urbanizaci společností na celém světě. PM zahrnují organické i anorganické částice (např.: prach, pyl, saze, kouř, kapičky kapaliny) a jsou kategorizovány podle aerodynamického průměru na hrubé částice (2,5-10 μm v průměru; PM10), jemné částice (<2,5 μm v průměr; PM2,5) a ultrajemné částice (<0,1 μm v průměru; PM0,1). Nejmenší částice, jako jsou PM2,5 a PM0,1, mohou nepřiměřeně přispívat k toxickým účinkům CV kvůli jejich velkému reaktivnímu povrchu a schopnosti pronikat hluboko do alveol a potenciálně přímo do krevního řečiště, což způsobuje poškození a dysfunkci různé tkáně a buňky daleko od plic. Plynné znečišťující látky, zejména oxid dusičitý (NO2), ozon (O3), oxid uhelnatý (CO) a oxid siřičitý (SO2), jsou spojovány se zvýšenou nemocností a úmrtností na kardiovaskulární onemocnění, pravděpodobně aditivním způsobem k PM2,5, ale údaje jsou stále vzácné a často nekonzistentní. Mechanicky patogenetický mechanismus toxicity znečištění ovzduší na KV systém zahrnuje oxidační stres, systémový a vaskulární zánět, endoteliální dysfunkci, autonomní a neuroendokrinní narušení, metabolické změny, transkripční a epigenetické přeprogramování. Akutní reakce na krátkodobou (hodinovou) expozici znečištěnému ovzduší dále zahrnují sympatoadrenální aktivaci, uvolnění cirkulujících zánětlivých biomarkerů, změny endoteliální funkce a akutní vaskulární modifikace, jako je arteriální vazokonstrikce a zhoršená vaskulární reaktivita. Akutní dopady znečištění ovzduší jsou ještě významnější v kontextu chronické dlouhodobé (let) expozice. Chronická expozice znečištění ovzduší tím, že podporuje rozvoj zranitelného systémového stavu, může exponenciálně zvýšit riziko akutních kardiovaskulárních příhod, které budou pravděpodobně vyvolány akutními změnami expozice znečištění ovzduší. Pozoruhodně, výzkumníci nedávno prokázali, že expozice vyšším koncentracím látek znečišťujících ovzduší (zejména PM2,5) je spojena s přítomností zranitelných prvků plaku a s rupturou plaku jako mechanismu koronární nestability hodnocené pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a, navíc se zvýšenou systémovou a zánětlivou aktivací plaku. Kromě toho vyšetřovatelé také prokázali, že vyšší expozice PM2,5 a PM10 u pacientů s ischemií myokardu a neobstrukčním onemocněním koronárních tepen je spojena s koronárními vazomotorickými abnormalitami a PM2,5 je nezávislým rizikovým faktorem pro výskyt epikardiálních spasmus a MINOCA jako klinický obraz.

Zajímavé je, že i když je pravděpodobné, že patogenetický mechanismus znečištění ovzduší predisponuje k výskytu a také zprostředkovává horší klinický obraz a výsledek TTS, vztah mezi znečištěním ovzduší a rizikem TTS, stejně jako jeho klinický průběh, nikdy nebyl byla posouzena. Kromě toho, vzhledem k nedostatečnému pochopení základní patofyziologie, chybí strategie prevence založené na důkazech a také intervence ke snížení incidence a akutních komplikací TTS.

Na tomto pozadí vyšetřovatelé předpokládali, že:

1. expozice vyšším úrovním látek znečišťujících ovzduší ve dnech (krátkodobá expozice) nebo letech (dlouhodobá expozice) před nástupem TTS by mohla být považována za rizikový faktor pro výskyt TTS;
2. expozice vyšším úrovním látek znečišťujících ovzduší ve dnech (krátkodobá expozice) nebo letech (dlouhodobá expozice) před nástupem TTS by mohla být spojena s horším klinickým průběhem, pokud jde o nemocniční komplikace a mortalitu;
3. expozice vyšším hladinám látek znečišťujících ovzduší ve dnech (krátkodobá expozice) nebo letech (dlouhodobá expozice) před nástupem TTS by mohla být spojena s horší prognózou při sledování z hlediska závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a/nebo opakování TTS.

V tomto kontextu, jak bylo z velké části hlášeno v průběhu posledních deseti let, představují časově stratifikované případové crossover studie nejlepší modelovou strategii. Ve skutečnosti, v tomto designu studie, namísto porovnávání expozice mezi lidmi, kteří prodělali TTS (případ) a lidmi, kteří ji neměli (kontrola), byly koncentrace znečišťujících látek před diagnózou TTS (období případu) porovnány s jinými náhodně vybranými obdobími, kdy subjekt měl ještě nezažil TTS (kontrolní období). Každý pacient jako takový představuje svou vlastní kontrolu. Proto jsou časově nezávislé matoucí faktory, jako je věk, komorbidity a kuřácký stav, řízeny designem případové křížové studie, zatímco proměnné, které se mění mezi časovými obdobími případu a kontroly, jsou možnými matoucími faktory (např. počasí, teplota…). Stratifikace podle roku a měsíce je pro většinu studií dostačující a lze ji provést také podle dne v týdnu a teploty.

Primární cíl

Primárním cílem studie je posoudit vztah mezi krátkodobou nebo dlouhodobou expozicí zvýšeným hladinám znečišťujících látek v ovzduší (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 a CO) a nástupem TTS.

Sekundární cíle

• Posoudit vztah mezi krátkodobou nebo dlouhodobou expozicí zvýšeným hladinám znečišťujících látek v ovzduší (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzen [C6H6], SO2 a CO) a vyšší mírou nemocničních komplikací v pacientů s TTS.
• Posoudit vztah mezi krátkodobou nebo dlouhodobou expozicí zvýšeným hladinám znečišťujících látek v ovzduší (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 a CO) a horším klinickým výsledkem při sledování u pacientů s TTS.

Studovat design

Ambispektivní pozorovací případová zkřížená pilotní studie.

Délka studia

Studie bude trvat 48 měsíců od schválení tohoto protokolu místní etickou komisí. Zápis bude trvat 18 měsíců, které budou sloužit i pro zpětné získávání dat z interních archivů. Následné období bude trvat 24 měsíců a 6 bude věnováno analýze dat a interpretaci a vypracování vědeckých zpráv.

Sběr dat o znečištění ovzduší

Bude analyzována expozice pacientů sloučeninám znečišťujícím ovzduší během dvou let před výskytem TTS. Vyšetřovatelé budou hodnotit: PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 a CO. Adresy bydliště budou získány ze zdravotnické dokumentace. Roční průměrné 24hodinové úrovně znečišťujících látek budou měřeny v souladu s domácí adresou každého jednotlivce získanou prostřednictvím archivu nemocničních souborů a webových stránek „ArpaLazio“ (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Tato webová stránka poskytuje hodnoty koncentrací následujících znečišťujících látek monitorovaných regionální automatickou sítí od roku 1999 a jsou k dispozici ke stažení, vyjádřené jako koncentrace v mikrogramech na metr krychlový (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 03, CO, C6H6, SO2. Hodinové údaje jsou k dispozici pro všechny plynné znečišťující látky, přičemž úrovně PM10 a PM2,5 jsou vyjádřeny denně. Kromě základních dat jsou k dispozici následující standardní výpočty: denní průměry, typický den, měsíční průměry a roční průměry. Řídicí jednotky jsou lokalizovatelné pomocí souřadnic zeměpisné šířky a délky (Sampling Point of Latitude and Longitude) vyjádřených v desetinných stupních (DD) a aproximovaných až na 15. desetinné místo, a také jednoznačně identifikovatelné pomocí alfanumerického kódu (ID umístění stanice). Data budou získávána z monitoru kvality ovzduší nejblíže bydlišti každého účastníka, který byl aktivní po celý rok, a krátkodobá (denní a týdenní) a dlouhodobá (roční) imisní expozice bude kvantifikována jako denní, týdenní a roční průměrná 24hodinová hladina znečišťujících látek měření před TTS. Zejména bude denní expozice hodnocena jako průměrná 24hodinová expozice znečišťujícím látkám v den začátku TTS (0denní prodleva mezi expozicí a TTS), den předtím (1denní prodleva mezi expozicí a TTS), 2 dny před (2denní prodleva mezi expozicí a TTS), 3 dny před (3denní prodleva mezi expozicí a TTS), 4 dny před (4denní prodleva mezi expozicí a TTS), 5 dnů před (5- denní prodleva mezi expozicí a TTS), 6 dní před (6denní prodleva mezi expozicí a TTS) a 7 dní před (7denní prodleva mezi expozicí a TTS). Podobně bude týdenní expozice hodnocena jako průměrná 24hodinová expozice znečišťujícím látkám v týdnu začátku TTS (0-týdenní prodleva mezi expozicí a TTS), dva týdny předtím (1-týdenní prodleva mezi expozicí a TTS), tři týdny před (2týdenní prodleva mezi expozicí a TTS) a čtyři týdny předtím (3týdenní prodleva mezi expozicí a TTS). A konečně, dlouhodobá expozice bude hodnocena jako roční průměrná 24hodinová hladina znečišťujících látek z měření 2 roky před TTS. Je třeba poznamenat, že tato metodika hodnocení znečištění ovzduší byla rozsáhle ověřena a používána v předchozích studiích. Budou zahrnuti pouze pacienti s 2 roky nebo více dostupnými údaji o expozici znečištění ovzduší před TTS.

Výpočet velikosti vzorku

Pokud je nám známo, neexistuje žádná předchozí literatura zaměřená na účinky látek znečišťujících ovzduší u Takotsubo syndromu (TTS), proto se jedná o pilotní studii. Jako takový není potřeba žádný formální výpočet velikosti vzorku. Běžná orientační pravidla pro pilotní studie od Browna (1995) odkazují na 30 subjektů jako minimální velikost vzorku. Na základě údajů získaných z archivů od roku 2016 a na základě odhadovaných 30 subjektů/rok s diagnózou TTS na našem oddělení vyšetřovatelé plánují zapsat 250 pacientů během 18 měsíců, což je v souladu se simulační studií velikosti vzorku pro případové křížové studie. s Dupontovým vzorcem, což by znamenalo vzorek nejméně 195 subjektů.

Statistická analýza

Vzorek bude popsán v jeho demografických, antropometrických, klinických a instrumentálních proměnných pomocí deskriptivních statistických technik. Nemocniční mortalita bude definována jako počet skutečných (pozorovaných) úmrtí z celkového počtu zapsaných pacientů. Do hloubky budou kvalitativní proměnné vyjádřeny absolutními a relativními procentuálními četnostmi. Kvantitativní proměnné budou skutečně uváděny buď jako průměr a směrodatná odchylka (SD) nebo medián a interkvartilní rozmezí (IQR), v tomto pořadí v případě, že byly normálně nebo nebyly normálně rozděleny. Jejich distribuce bude předem posouzena Shapiro-Wilkovým testem.

Vícenásobná imputace bude použita pro zpracování chybějících dat pomocí balíčku "imputeR" R pomocí laso regresních metod zaměřených na střední hodnotu pro kvantitativní proměnné, zatímco bude použita strategie klasifikačních stromů zaměřená na režim, tj. nejčastější třídu. nedávají kvalitativní data.

Rozdíly mezi skupinami v demografických, klinických a laboratorních vlastnostech budou posouzeny Chi kvadrátem nebo Fisherovým přesným testem jako u kvalitativních proměnných (s případným rozšířením Freeman-Halton). Rozdíly v kvantitativních proměnných budou místo toho hodnoceny buď Studentovým t testem nebo Mann- Withney U testem, podle jejich rozložení. Nejvýraznější rozdíly mezi skupinami budou dále graficky znázorněny pomocí "houselových grafů" nakreslených pomocí R balíčků "ggstatsplot", "ggpubr" a "ggplot2".

Tato studie bude používat časově rozvrstvený design ke kontrole časového trendu a dalších krátkodobých proměnlivých faktorů, jako je počasí a teplota, protože porovnává úrovně expozice mezi stejnými pracovními dny / v každém měsíci každého roku. Expozice ve dnech, kdy došlo k TTS (případové dny), bude porovnána s expozicí ve dnech, kdy se TTS nevyskytla (kontrolní dny). Kontrolní dny budou vybrány ve stejný den v týdnu dříve a později ve stejném měsíci ve stejném roce. Denní počty TTS přibližně odpovídají Poissonově distribuci, proto bude použit lineární model podmíněné Poissonovy regrese s časově stratifikovaným případovým crossover designem pro odhad krátkodobé a dlouhodobé expozice látkám znečišťujícím ovzduší a riziku TTS, přičemž se použije jako parametry potenciálních zmatků. jako je teplota a počasí. Relativní riziko (RR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou odhadnuty na základě zvýšení hladin vzduchu na 1 μg/m3. V průzkumné analýze budou přirozené kubické splajny se třemi stupni volnosti pro teplotu, relativní vlhkost a počasí představeny v nových modelech pro zkoumání nelineárního efektu (tj. potenciálního zkreslení meteorologickými podmínkami) a pro výběr bude použito Akaikeho informační kritérium. nejlepší model. Zvýšení relativního rizika (RRI) bylo odhadnuto pomocí RR-1. RRI v pro TTS na 10 μg/m3 zvýšení hladin PM se vypočte takto: RRI % = exp (β * 10) - 1 * 100 %, kde β je koeficient expozice-odezva z podmíněné Poissonovy regrese kombinovaný podle časově rozvrstvený case-crossover design, který odkazuje na jednotkový nárůst znečišťujících látek PM. Budou dále implementovány modely jednotlivých znečišťujících látek, aby bylo možné rozpoznat účinky znečištění ovzduší. Při odhadování účinků některých potenciálních modifikátorů účinku budou dále poskytnuty časově rozvrstvené analýzy propojené s různými podskupinami (např. podle ročního období (teplé období: duben–září a chladné období: říjen–březen), přičemž výše uvedené analýzy se použijí pro tyto podskupiny. Statistické rozdíly ze stratifikovaných analýz (např. rozdíl mezi muži a ženami) budou odhadnuty pomocí Z-testu. Stejný model bude aplikován také na sekundární koncové body počtu hospitalizací a MACE. Všechny analýzy budou prováděny pomocí R verze 4.0.4 s balíčkem gnm pro podmíněnou Poissonovu regresi kombinovanou pod časově rozvrstveným designem crossoveru.

Všechny statistické testy s hodnotami p < 0,05 budou považovány za statisticky významné. P-hodnoty mezi 0,05 a 0,10 budou také hlášeny jako sugestivní. Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru R (v. 4.2.0, R Core Team, Vídeň, Rakousko, 2022).