たこつぼ症候群と大気汚染 (Tako-Air)

バックグラウンド

たこつぼ症候群 (TTS) は、深刻な感情的ストレスや深刻な身体疾患によって頻繁に誘発される、原因となる心外膜冠動脈疾患がない場合の典型的な局所壁運動異常を特徴とする、急性で可逆的な心筋損傷です。 臨床症状は通常、急性心筋梗塞 (MI) に類似しており、胸痛および/または呼吸困難、安静時心電図 (ECG) での ST 部分の上昇または低下および/または T 波反転、および血清心筋トロポニンの上昇を伴います。 以前は良性疾患と考えられていましたが、現在では、TTS が血行動態および電気的不安定性や院内死亡率の最大 5% を含む急性期の深刻な急性合併症と関連していることが明らかになっています。

特に、かなりの研究にもかかわらず、TTS の危険因子と病態生理学的メカニズムは完全には理解されておらず、いくつかの仮説が提案されていますが、包括的な説明を提供するものはありません。 カテコールアミン誘発性心筋障害は、ほとんどの場合、症候群を引き起こす感情的または物理的な引き金となる出来事が特定され、TTS はカテコールアミン過剰の状態 (例: 褐色細胞腫、中枢神経系障害) と関連しているため、中心的な役割を果たしている可能性があります。活性化された特定の脳領域。 同様に、TTS の急性期には副交感神経活動が著しく低下することが報告されています。 さらに、最近の研究では、大脳基底核、海馬、扁桃体、島などの感情と交感神経系の両方に関連する脳領域の機能構造と活動の両方に異常が報告されており、大脳辺縁系の機能不全の役割を支持しています。 TTS患者の潜在的なメカニズムとして。 さらに、心機能障害は、微小血管灌流障害を伴う急性冠微小血管機能不全の結果であり、需要と供給の不一致と虚血性スタニングにつながる可能性があることが提案されています。 したがって、内皮機能障害の危険因子は、TTS の発生の素因となります。

大気汚染は、人間の活動によって環境に放出された望ましくない粒子状物質とガス状物質の複雑な混合物であり、病気と死亡の世界第 4 位の原因です。 興味深いことに、蓄積された証拠は、大気汚染への曝露の増加と心筋梗塞や心不全などの心血管疾患との間の一貫した関係を支持しています。 都市部の大気汚染、特に燃焼由来の PM は、都市人口の高密度化、交通由来の排出量の増加、および世界中の社会の都市化により、最大の科学的注目を集めています。 PM には、有機粒子と無機粒子の両方 (例: ほこり、花粉、すす、煙、液滴) が含まれ、空気力学的直径に従って、粗粒子 (直径 2.5 ～ 10 μm; PM10)、微粒子 (<2.5 μm) に分類されます。直径; PM2.5)、および超微粒子 (直径 <0.1 μm; PM0.1)。 PM2.5 や PM0.1 などの最小の粒子は、反応表面積が大きく、肺胞の奥深くまで浸透し、血流に直接浸透する可能性があるため、CV 毒性効果に不釣り合いに寄与する可能性があります。肺から遠く離れたさまざまな組織や細胞。 ガス状汚染物質、特に二酸化窒素 (NO2)、オゾン (O3)、一酸化炭素 (CO)、二酸化硫黄 (SO2) は、おそらく PM2.5 に相加的に、CV 疾患による罹患率と死亡率の増加に関連しています。しかし、データはまだ不足しており、しばしば一貫性がありません。 機構的には、CV システムに対する大気汚染毒性の病原性メカニズムには、酸化ストレス、全身および血管の炎症、内皮機能障害、自律神経および神経内分泌の混乱、代謝変化、転写およびエピジェネティックな再プログラミングが含まれます。 さらに、短期間 (数時間) の大気汚染暴露に対する急性反応には、交感神経副腎の活性化、循環炎症性バイオマーカーの放出、内皮機能の変化、および動脈血管収縮や血管反応障害などの急性血管修飾が含まれます。 大気汚染の深刻な影響は、慢性的な長期 (数年) の曝露の状況ではさらに重大です。 実際、慢性的な大気汚染への曝露は、脆弱な全身状態の発達を促進することにより、大気汚染への曝露の急激な変動によって引き起こされる可能性が高い急性CVイベントのリスクを指数関数的に増加させる可能性があります. 特に、研究者は最近、高濃度の大気汚染物質 (特に PM2.5) への曝露が、脆弱なプラークの特徴の存在と関連し、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) によって評価された冠動脈不安定性のメカニズムとしてのプラーク破裂と関連していることを実証しました。さらに、全身性およびプラークの炎症性活性化が強化されています。 さらに、研究者らは、心筋虚血および非閉塞性冠動脈疾患の患者における PM2.5 および PM10 へのより高い曝露が冠血管運動異常と関連していること、および PM2.5 が心外膜発生の独立した危険因子であることも実証しました。臨床症状として痙攣およびMINOCA。

興味深いことに、大気汚染の病原性メカニズムが発生の素因となり、TTS の臨床症状と転​​帰を悪化させる可能性が高いにもかかわらず、大気汚染と TTS のリスクおよびその臨床経過との関係はこれまでにない.評価されました。 さらに、根底にある病態生理学の理解が不十分なため、エビデンスに基づく予防戦略や、TTS の発生率と急性合併症を減らすための介入が不足しています。

この背景に基づいて、調査員は次のような仮説を立てました。

1. TTS 発症前の数日 (短期暴露) または数年 (長期暴露) の高レベルの大気汚染物質への暴露は、TTS 発生の危険因子と見なすことができます。
2. TTS発症前の数日（短期暴露）または数年（長期暴露）の高レベルの大気汚染物質への暴露は、院内合併症および死亡率の観点から、より悪い臨床経過と関連している可能性があります。
3. TTS発症前の数日（短期暴露）または数年（長期暴露）の高レベルの大気汚染物質への暴露は、主要な有害心血管イベント（MACE）に関してフォローアップ時の予後不良と関連している可能性があります。および/または TTS の再発。

これに関連して、過去 10 年間に広く報告されているように、時間層化された症例クロスオーバー研究が最良のモデル戦略を表しています。 実際、この研究デザインでは、TTS を経験した人 (症例) と経験しなかった人 (対照) の間の曝露を比較する代わりに、TTS 診断前 (症例期間) の汚染物質濃度を、被験者がTTS はまだ経験していません (対照期間)。 そのため、各患者は独自のコントロールを表します。 したがって、年齢、併存症、喫煙状況などの時間に依存しない交絡因子は、症例クロスオーバー研究デザインによって制御されますが、症例期間と対照期間の間で変化する変数は交絡因子となる可能性があります (天気、気温など)。 年と月による層別化は、ほとんどの研究にとって適切であり、曜日と気温によっても行うことができます。

第一目的

この研究の主な目的は、増加したレベルの大気汚染物質 (PM10、PM2.5、O3、NO2、ベンゼン [C6H6]、SO2 e CO) への短期または長期の曝露と発症の関係を評価することです。 TTS。

副次的な目的

• 大気汚染物質 (PM10、PM2.5、O3、NO2、ベンゼン [C6H6]、SO2 e CO) のレベル上昇への短期または長期曝露と、入院中の合併症発生率の上昇との関係を評価すること。 TTS患者。
• 増加したレベルの大気汚染物質 (PM10、PM2.5、O3、NO2、C6H6、SO2 e CO) への短期または長期曝露と、以下の患者のフォローアップでの臨床転帰の悪化との関係を評価すること。 TTS。

研究デザイン

アンビスペクティブ観察ケースクロスオーバーパイロット研究。

学習期間

この研究は、地元の倫理委員会による現在のプロトコルの承認から48か月続きます。 登録期間は 18 か月で、内部アーカイブから遡及データを取得するのにも役立ちます。 フォローアップ期間は 24 か月続き、6 か月はデータ分析と解釈、および科学レポートの起草に専念します。

大気汚染データ収集

TTSが発生する前の2年間の大気汚染化合物への患者の曝露が分析されます。 調査員は、PM10、PM2.5、O3、NO2、C6H6、SO2 e CO を評価します。 居住地の住所は、医療記録から取得されます。 汚染物質レベルの年間平均 24 時間は、病院のファイル アーカイブおよび「ArpaLazio」Web サイト (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php)。 この Web サイトでは、1999 年以降、地域の自動ネットワークによって監視されている次の汚染物質の濃度値を提供しており、ダウンロードが可能で、1 立方メートルあたりのマイクログラム (µg/m3) で表されます: NO、NO2、NOx、PM10、PM2.5 、O3、CO、C6H6、SO2。 PM10 と PM2.5 のレベルは日単位で表示されますが、すべてのガス状汚染物質について 1 時間ごとのデータが利用可能です。 基本データに加えて、次の標準計算が利用可能です: 日平均、標準日、月平均、および年平均。 コントロール ユニットは、10 進度 (DD) で表される緯度と経度の座標 (緯度と経度のサンプリング ポイント) によってローカライズでき、10 進数の 15 桁まで近似できます。また、英数字コード (ステーション ロケーション ID) によって一意に識別できます。 データは、各参加者の住居に最も近く、年間を通じてアクティブだった大気質モニターから取得され、短期 (毎日および毎週) および長期 (年間) の大気汚染への曝露が、毎日、毎週、およびTTS前の年平均24時間汚染物質測定レベル。 特に、毎日の暴露は、TTS の開始日 (暴露と TTS の間の 0 日ラグ タイム)、前日 (暴露と TTS の間の 1 日ラグ タイム) の汚染物質への平均 24 時間暴露として評価されます。日前（曝露から TTS までの 2 日間のラグ タイム）、3 日前（曝露から TTS までの 3 日間のラグ タイム）、4 日前（曝露から TTS までの 4 日間のラグ タイム）、5 日前（5 ～暴露と TTS の間の 1 日のラグ タイム)、6 日前 (暴露と TTS の間の 6 日のラグ タイム) および 7 日前 (暴露と TTS の間の 7 日のラグ タイム)。 同様に、週ごとの曝露は、TTS が開始した週（曝露と TTS の間のラグ タイムが 0 週間）、2 週間前（曝露と TTS の間のラグ タイムが 1 週間）の汚染物質への平均 24 時間曝露として評価されます。 3 週間前 (曝露と TTS の間の 2 週間のラグ タイム)、および 4 週間前 (曝露と TTS の間の 3 週間のラグ タイム)。 最後に、長期暴露は、TTS の 2 年前の測定値の年間平均 24 時間汚染物質レベルとして評価されます。 注目すべきは、大気汚染を評価するこの方法論は、以前の研究で広く検証され、使用されています。 TTS の前に大気汚染への曝露に関するデータが 2 年以上入手可能な患者のみが含まれます。

サンプルサイズの計算

私たちの知る限り、たこつぼ症候群（TTS）における大気汚染物質の影響に焦点を当てた以前の文献はないため、これはパイロット研究として反映されています. そのため、正式なサンプル サイズの計算は必要ありません。 Browne (1995) によるパイロット研究の一般的な経験則では、30 人の被験者を最小サンプル サイズとしています。 2016 年以降のアーカイブから取得可能なデータと、当ユニットで TTS と診断された推定 30 人の被験者/年に基づいて、研究者は 18 か月で 250 人の患者を登録することを計画しています。これは、ケースクロスオーバー研究のサンプルサイズシミュレーション研究と一致しています。デュポンの式を使用すると、少なくとも 195 人の被験者のサンプルを意味します。

統計分析

サンプルは、記述統計技術を通じて、その人口統計学的、人体測定的、臨床的、および機器的変数で説明されます。 院内死亡率は、登録された患者の総数に対する実際の（観察された）死亡数として定義されます。 詳細には、質的変数は絶対および相対パーセンテージ度数で表されます。 実際、量的変数は、正規分布または非正規分布の場合、それぞれ平均および標準偏差 (SD) または中央値および四分位範囲 (IQR) として報告されます。 それらの分布は、Shapiro-Wilk テストによって事前に評価されます。

「imputeR」Rパッケージによって、量的変数に関係するものの平均を中心としたLasso回帰法を使用して、欠損データを処理するために複数の代入が適用されますが、モード、つまり最も頻度の高いクラスを中心とした分類ツリー戦略が適用されます。定性的なデータを提供します。

人口統計学的、臨床的、および実験的特徴のグループ間の違いは、カイ二乗または質的変数としてのフィッシャーの正確検定によって評価されます（適切な場合はフリーマン-ハルトンの拡張を使用）。 代わりに、量的変数の違いは、その分布に従って、スチューデントの t 検定またはマンウィズニーの U 検定のいずれかによって評価されます。 グループ間の最も重要な違いは、R パッケージの「ggstatsplot」、「ggpubr」、および「ggplot2」を使用して描画された「バイオリン プロット」によって、さらにグラフィカルに表現されます。

この研究では、時間層化デザインを使用して、時間傾向や、天候や気温などのその他の短期的に変化する交絡因子を制御し、毎年同じ平日/月内の暴露レベルを比較します。 TTS が発生した日 (症例日) の曝露は、TTS が発生しなかった日 (対照日) の曝露と比較されます。 基準日は、同じ年の同じ月の前後の同じ曜日が選択されます。 毎日の TTS カウントはほぼポアソン分布に従うため、時間層別ケースクロスオーバー デザインを使用した条件付きポアソン回帰の線形モデルを適合させて、大気汚染物質の短期および長期曝露と TTS リスクを推定し、潜在的な交絡因子のパラメーターとして適用します。気温や天気など。 相対リスク (RR) と 95% 信頼区間 (CI) は、空気レベルの 1 μg/m3 の増加あたりに基づいて推定されます。 探索的分析では、温度、相対湿度、天候の 3 つの自由度を持つ自然な 3 次スプラインが新しいモデルに導入され、非線形効果 (つまり、気象条件による交絡の可能性) を調べ、赤池の情報量基準を使用して選択します。最高のモデル。 相対リスク増加 (RRI) は RR-1 によって推定されました。 PM レベルの 10 μg/m3 増加あたりの TTS の RRI in は、次のように計算されます。 PM汚染物質の単位増加を指す時間層化ケースクロスオーバーデザイン。 大気汚染の影響を識別するために、単一汚染物質モデルがさらに実装されます。 いくつかの潜在的な効果修飾子の効果を推定する場合、時間層別分析がさらに提供され、さまざまなサブグループ (たとえば、季節別 (暖かい季節: 4 月から 9 月、寒い季節: 10 月から 3 月)) とリンクし、上記の分析をこれらのサブグループ。 層化分析からの統計上の差異 (例えば、男性と女性の差異) は、Z 検定によって推定されます。 同じモデルが、入院率と MACE の副次評価項目にも適用されます。 すべての分析は、R バージョン 4.0.4 を使用して、条件付きポアソン回帰用の gnm パッケージを使用して、時間層化ケース クロスオーバー デザインの下で組み合わせて実行されます。

< 0.05 の p 値を持つすべての統計テストは、統計的に有意と見なされます。 0.05 から 0.10 の間の P 値も示唆的であると報告されます。 すべての分析は、R ソフトウェア (v. 4.2.0、 Rコアチーム、ウィーン、オーストリア、2022年）。