Síndrome de Takotsubo e poluição do ar (Tako-Air)

Fundo

A síndrome de Takotsubo (TTS) é uma forma aguda e reversível de lesão miocárdica caracterizada por anormalidades regionais típicas do movimento da parede na ausência de doença arterial coronariana epicárdica culpada, frequentemente precipitada por estresse emocional significativo ou doença física grave. A apresentação clínica costuma ser semelhante ao infarto agudo do miocárdio (IM), com dor torácica e/ou dispneia, supradesnivelamento ou depressão do segmento ST e/ou inversão da onda T no eletrocardiograma (ECG) de repouso e elevação da troponina cardíaca sérica. Embora anteriormente considerada uma doença benigna, agora está claro que a STT está associada a complicações agudas graves durante a fase aguda, incluindo instabilidade hemodinâmica e elétrica e até 5% de mortalidade hospitalar.

Notavelmente, apesar da pesquisa substancial, os fatores de risco e os mecanismos fisiopatológicos da STT não são completamente compreendidos, com várias hipóteses propostas, mas nenhuma oferecendo uma explicação abrangente. É provável que a lesão miocárdica induzida por catecolaminas desempenhe um papel central, pois um evento desencadeante emocional ou físico que precipita a síndrome pode ser identificado na maioria dos casos e a STT tem sido associada a condições de excesso de catecolaminas (por exemplo: feocromocitoma, distúrbios do sistema nervoso central) e regiões cerebrais específicas ativadas. Da mesma forma, uma atividade parassimpática acentuadamente reduzida foi relatada durante a fase aguda da STT. Além disso, estudos recentes relataram anormalidades tanto na estrutura funcional quanto na atividade nas áreas do cérebro relacionadas às emoções e ao sistema nervoso simpático, incluindo os gânglios da base, o hipocampo, a amígdala e a ínsula, apoiando o papel da disfunção do sistema límbico como um mecanismo potencial em pacientes com STT. Além disso, foi proposto que a função cardíaca prejudicada poderia ser o resultado de uma disfunção microvascular coronariana aguda com perfusão microvascular prejudicada, levando a uma incompatibilidade de oferta e demanda e a um atordoamento isquêmico. Portanto, os fatores de risco para disfunção endotelial predisporiam à ocorrência de STT.

A poluição do ar é uma mistura complexa de partículas indesejadas e material gasoso liberado no meio ambiente pelas atividades humanas e a quarta principal causa mundial de doenças e mortes. É interessante notar que o acúmulo de evidências apóia uma relação consistente entre o aumento da exposição à poluição do ar e doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. A poluição do ar ambiente urbano, em particular o PM derivado da combustão, tem recebido a maior atenção científica devido à alta densidade de populações urbanas e níveis crescentes de emissões derivadas do tráfego e urbanização das sociedades em todo o mundo. PM inclui partículas orgânicas e inorgânicas (por exemplo: poeira, pólen, fuligem, fumaça, gotículas de líquido) e é categorizado de acordo com o diâmetro aerodinâmico em partículas grossas (2,5-10 μm de diâmetro; PM10), partículas finas (<2,5 μm em diâmetro; PM2,5) e partículas ultrafinas (<0,1 μm de diâmetro; PM0,1). As partículas menores, como PM2,5 e PM0,1, podem contribuir desproporcionalmente para os efeitos tóxicos CV devido à sua grande área de superfície reativa e sua capacidade de penetrar profundamente nos alvéolos e potencialmente diretamente na corrente sanguínea, causando danos e disfunção de vários tecidos e células distantes do pulmão. Poluentes gasosos, em particular dióxido nítrico (NO2), ozônio (O3), monóxido de carbono (CO) e dióxido de enxofre (SO2), têm sido associados ao aumento da morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares, provavelmente de maneira aditiva ao PM2.5, mas os dados ainda são escassos e frequentemente inconsistentes. Mecanicamente, o mecanismo patogenético da toxicidade da poluição do ar no sistema CV inclui estresse oxidativo, inflamação sistêmica e vascular, disfunção endotelial, disrupção autonômica e neuroendócrina, alterações metabólicas, transcrição e reprogramação epigenética. Além disso, as respostas agudas à exposição à poluição do ar a curto prazo (horas) incluem ativação simpatoadrenal, liberação de biomarcadores inflamatórios circulantes, alterações da função endotelial e modificações vasculares agudas, como vasoconstrição arterial e reatividade vascular prejudicada. Os efeitos agudos da poluição do ar são ainda mais significativos no contexto da exposição crônica de longo prazo (anos). De fato, a exposição crônica à poluição do ar, ao promover o desenvolvimento de um estado sistêmico vulnerável, pode aumentar exponencialmente o risco de eventos cardiovasculares agudos que provavelmente serão precipitados por variações agudas na exposição à poluição do ar. Notavelmente, os investigadores demonstraram recentemente que a exposição a concentrações mais elevadas de poluentes atmosféricos (especialmente PM2.5) está associada à presença de características de placa vulneráveis ​​e à ruptura da placa como um mecanismo de instabilidade coronária avaliada por tomografia de coerência óptica (OCT) e, além disso, com uma ativação inflamatória sistêmica e de placa aumentada. Além disso, os pesquisadores também demonstraram que uma maior exposição a PM2,5 e PM10 em pacientes com isquemia miocárdica e doença arterial coronariana não obstrutiva está associada a anormalidades vasomotoras coronarianas, e PM2,5 é um fator de risco independente para a ocorrência de trombose epicárdica espasmo e MINOCA como apresentação clínica.

De interesse, embora o mecanismo patogenético da poluição do ar seja susceptível de predispor à ocorrência, bem como de mediar uma pior apresentação clínica e resultado da STT, a relação entre a poluição do ar e o risco de STT, bem como o seu curso clínico nunca foi avaliado. Além disso, dada a pouca compreensão da fisiopatologia subjacente, faltam estratégias de prevenção baseadas em evidências, bem como intervenções para reduzir a incidência e as complicações agudas da STT.

Com base neste pano de fundo, os investigadores levantaram a hipótese de que:

1. a exposição a níveis mais elevados de poluentes atmosféricos nos dias (exposição de curto prazo) ou anos (exposição de longo prazo) anteriores ao início da STT pode ser considerada um fator de risco para a ocorrência de STT;
2. a exposição a níveis mais elevados de poluentes atmosféricos nos dias (exposição de curto prazo) ou anos (exposição de longo prazo) antes do início da STT pode estar associada a uma pior evolução clínica em termos de complicações intra-hospitalares e mortalidade;
3. a exposição a níveis mais elevados de poluentes atmosféricos nos dias (exposição de curto prazo) ou anos (exposição de longo prazo) antes do início da STT pode estar associada a um pior prognóstico no seguimento em termos de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e/ou recorrência de TTS.

Nesse contexto, conforme amplamente divulgado ao longo dos últimos dez anos, os estudos de cruzamento de casos estratificados no tempo representam a melhor estratégia de modelo. De fato, neste desenho de estudo, em vez de comparar a exposição entre pessoas que tiveram TTS (caso) e pessoas que não tiveram (controle), as concentrações de poluentes antes do diagnóstico de TTS (período de caso) foram comparadas com outros períodos selecionados aleatoriamente, quando o sujeito tem ainda não experimentou TTS (períodos de controle). Como tal, cada paciente representa seu próprio controle. Portanto, os fatores de confusão independentes do tempo, como idade, comorbidades e tabagismo, são controlados pelo desenho do estudo de caso cruzado, enquanto as variáveis ​​que mudam entre os períodos de caso e controle são possíveis fatores de confusão (por exemplo, clima, temperatura...). A estratificação por ano e mês é adequada para a maioria dos estudos e também pode ser feita por dia da semana e temperatura.

Objetivo primário

O objetivo principal do estudo é avaliar a relação entre a exposição de curto ou longo prazo a níveis elevados de poluentes atmosféricos (PM10, PM2,5, O3, NO2, benzeno [C6H6], SO2 e CO) e o aparecimento de TTS.

Objetivos secundários

• Avaliar a relação entre exposição de curto ou longo prazo a níveis elevados de poluentes atmosféricos (PM10, PM2.5, O3, NO2, benzeno [C6H6], SO2 e CO) e maior taxa de complicações hospitalares em pacientes com STT.
• Avaliar a relação entre uma exposição de curto ou longo prazo a níveis elevados de poluentes atmosféricos (PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO) e um pior resultado clínico no acompanhamento em pacientes com TTS.

Design de estudo

Estudo piloto observacional ambispectivo case-crossover.

Duração do estudo

O estudo terá duração de 48 meses a partir da aprovação do presente protocolo pelo comitê de ética local. A inscrição terá a duração de 18 meses, que servirão também para recuperar os dados retrospectivos dos arquivos internos. O período de acompanhamento terá a duração de 24 meses e 6 serão dedicados à análise e interpretação dos dados e elaboração de relatórios científicos.

Coleta de dados de poluição do ar

Será analisada a exposição dos pacientes aos compostos da poluição do ar nos dois anos anteriores à ocorrência da STT. Os investigadores avaliarão: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 e CO. Endereços residenciais serão obtidos a partir de registros médicos. A média anual de 24 horas de níveis de poluentes será medida comparando o endereço residencial de cada indivíduo, obtido através do arquivo do hospital e do site "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Este site fornece os valores de concentração dos seguintes poluentes monitorados pela rede automática regional desde 1999 e estão disponíveis para download, expressos em concentração em microgramas por metro cúbico (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5 , O3, CO, C6H6, SO2. Dados horários estão disponíveis para todos os poluentes gasosos, enquanto os níveis de PM10 e PM2,5 são expressos diariamente. Além dos dados elementares, estão disponíveis os seguintes cálculos padrão: médias diárias, dia típico, médias mensais e médias anuais. As unidades de controle são localizáveis ​​por coordenadas de latitude e longitude (Ponto de Amostragem de Latitude e Longitude) expressas em graus decimais (DD) e aproximadas até o 15º dígito decimal, bem como identificáveis ​​exclusivamente por um código alfanumérico (Station Location ID). Os dados serão obtidos do monitor de qualidade do ar mais próximo da residência de cada participante que esteve ativo durante todo o ano, e a exposição à poluição do ar de curto prazo (diária e semanal) e de longo prazo (anual) será quantificada como diária, semanal e nível médio anual de poluentes de 24 h de medições antes do TTS. Em particular, a exposição diária será avaliada como a exposição média de 24 horas a poluentes no dia do início do TTS (0 dia de intervalo entre a exposição e o TTS), no dia anterior (1 dia de intervalo entre a exposição e o TTS), 2 dias antes (intervalo de 2 dias entre exposição e TTS), 3 dias antes (intervalo de 3 dias entre exposição e TTS), 4 dias antes (intervalo de 4 dias entre exposição e TTS), 5 dias antes (intervalo de 5- intervalo de um dia entre exposição e TTS), 6 dias antes (intervalo de 6 dias entre exposição e TTS) e 7 dias antes (intervalo de 7 dias entre exposição e TTS). Da mesma forma, a exposição semanal será avaliada como a exposição média de 24 horas a poluentes na semana do início do TTS (tempo de intervalo de 0 semana entre exposição e TTS), duas semanas antes (tempo de atraso de 1 semana entre exposição e TTS), o três semanas antes (intervalo de 2 semanas entre exposição e TTS) e quatro semanas antes (intervalo de 3 semanas entre exposição e TTS). Finalmente, a exposição de longo prazo será avaliada como o nível médio anual de 24 horas de medições de poluentes de 2 anos antes do TTS. É digno de nota que esta metodologia para avaliar a poluição do ar foi extensivamente validada e utilizada em estudos anteriores. Apenas pacientes com 2 anos ou mais de dados disponíveis sobre exposição à poluição do ar antes do TTS serão incluídos.

Cálculo do tamanho da amostra

Até onde sabemos, não há literatura anterior com foco nos efeitos dos poluentes atmosféricos na síndrome de Takotsubo (TTS), portanto, isso reflete como um estudo piloto. Como tal, nenhum cálculo formal do tamanho da amostra é necessário. Regras práticas comuns para estudos-piloto de Browne (1995) referem-se a 30 indivíduos como um tamanho mínimo de amostra. Com base nos dados recuperáveis ​​dos arquivos desde 2016 e em cerca de 30 indivíduos/ano diagnosticados com STT em nossa unidade, os investigadores planejam inscrever 250 pacientes em 18 meses, o que é consistente com o estudo de simulação de tamanho de amostra para estudos de caso cruzado com a fórmula de Dupont, o que implicaria uma amostra de pelo menos 195 sujeitos.

Análise estatística

A amostra será descrita em suas variáveis ​​demográficas, antropométricas, clínicas e instrumentais por meio de técnicas estatísticas descritivas. A mortalidade intra-hospitalar será definida como o número de mortes reais (observadas) sobre o total de pacientes inscritos. Em profundidade, as variáveis ​​qualitativas serão expressas por frequências percentuais absolutas e relativas. As variáveis ​​quantitativas, de fato, serão relatadas como média e desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IQR), respectivamente no caso de terem distribuição normal ou não normal. Sua distribuição será previamente avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk.

Será aplicada imputação múltipla para tratamento de dados em falta, por pacote R "imputeR", utilizando métodos de regressão Lasso centrados na média no que diz respeito a variáveis ​​quantitativas, enquanto será aplicada uma estratégia de classificação de árvores centrada na moda, ou seja, a classe mais frequente dados qualitativos.

As diferenças entre os grupos nas características demográficas, clínicas e laboratoriais serão avaliadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher quanto às variáveis ​​qualitativas (com extensão de Freeman-Halton quando apropriado). Diferenças nas variáveis ​​quantitativas serão avaliadas pelo teste t de Student ou pelo teste U de Mann-Withney, de acordo com sua distribuição. As diferenças mais significativas entre os grupos serão posteriormente representadas graficamente por meio de "gráficos de violino" desenhados com o auxílio dos pacotes R "ggstatsplot", "ggpubr" e "ggplot2".

Este estudo usará um projeto estratificado no tempo para controlar a tendência do tempo e outros fatores de confusão de curto prazo, como clima e temperatura, pois compara os níveis de exposição entre os mesmos dias da semana/em cada mês de cada ano. A exposição nos dias em que ocorreu TTS (dias de caso) será comparada com a exposição nos dias em que não ocorreu TTS (dias de controle). Os dias de controle serão escolhidos no mesmo dia da semana antes e depois no mesmo mês do mesmo ano. As contagens diárias de TTS seguem aproximadamente a distribuição de Poisson, portanto, um modelo linear de regressão de Poisson condicional com design de caso cruzado estratificado no tempo será ajustado para estimar a exposição de curto e longo prazo de poluentes atmosféricos e o risco de TTS, aplicando-se como possíveis parâmetros de confusão como temperatura e clima. O Risco Relativo (RR) e os intervalos de confiança de 95% (CIs) serão estimados com base no aumento de 1 μg/m3 dos níveis de ar. Na análise exploratória, as splines cúbicas naturais com três graus de liberdade para temperatura, umidade relativa e clima serão introduzidas em novos modelos para examinar o efeito não linear (ou seja, a potencial confusão por condições meteorológicas) e o Critério de Informação de Akaike será usado para escolher o melhor modelo. O aumento do risco relativo (RRI) foi estimado pelo RR-1. O RRI para TTS por 10 μg/m3 de aumento dos níveis de PM será calculado da seguinte forma: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, onde β é o coeficiente de exposição-resposta da regressão de Poisson condicional combinada sob o design case-crossover estratificado no tempo, que se refere a um aumento unitário de poluentes PM. Modelos de poluentes únicos serão implementados para discernir os efeitos da poluição do ar. Ao estimar os efeitos de alguns modificadores de efeito potencial, serão fornecidas análises estratificadas no tempo, vinculando vários subgrupos (por exemplo, por estação (estação quente: abril-setembro e estação fria: outubro-março), aplicando as análises acima para esses subgrupos. As diferenças estatísticas das análises estratificadas (por exemplo, a diferença entre homens e mulheres) serão estimadas pelo teste Z. O mesmo modelo será aplicado também em endpoints secundários de taxas de hospitalização e MACEs. Todas as análises serão conduzidas usando R versão 4.0.4 com pacote gnm para regressão de Poisson condicional combinada sob o delineamento case-crossover estratificado no tempo.

Todos os testes estatísticos com valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Valores de P entre 0,05 e 0,10 também serão relatados como sugestivos. Todas as análises serão realizadas por meio do software R (v. 4.2.0, R Core Team, Viena, Áustria, 2022).