Синдром Такоцубо и загрязнение воздуха (Tako-Air)

Фон

Синдром такоцубо (СТС) представляет собой острую и обратимую форму повреждения миокарда, характеризующуюся типичными регионарными аномалиями движения стенок при отсутствии виновного заболевания эпикардиальной коронарной артерии, часто провоцируемому значительным эмоциональным стрессом или серьезным соматическим заболеванием. Клиническая картина обычно аналогична острому инфаркту миокарда (ИМ) с болью в груди и/или одышкой, подъемом или депрессией сегмента ST и/или инверсией зубца Т на электрокардиограмме покоя (ЭКГ) и повышением сывороточного сердечного тропонина. Хотя ранее считалось доброкачественным заболеванием, теперь ясно, что TTS связан с тяжелыми острыми осложнениями во время острой фазы, включая гемодинамическую и электрическую нестабильность и до 5% внутрибольничной летальности.

Примечательно, что, несмотря на обширные исследования, факторы риска и патофизиологические механизмы СТС до конца не изучены, выдвинуто несколько гипотез, но ни одна из них не дает исчерпывающего объяснения. Повреждение миокарда, вызванное катехоламинами, вероятно, играет центральную роль, поскольку в большинстве случаев можно идентифицировать эмоциональный или физический пусковой механизм, провоцирующий синдром, а ВТС связан с состояниями избытка катехоламинов (например, феохромоцитома, нарушения центральной нервной системы) и активируются определенные области головного мозга. Точно так же сообщалось о заметном снижении парасимпатической активности во время острой фазы СТ. Более того, в недавних исследованиях сообщалось об аномалиях функциональной структуры и активности в областях мозга, связанных как с эмоциями, так и с симпатической нервной системой, включая базальные ганглии, гиппокамп, миндалевидное тело и островок, что подтверждает роль дисфункции лимбической системы. как потенциальный механизм у пациентов с ССТ. Кроме того, было высказано предположение, что нарушение сердечной функции может быть результатом острой коронарной микрососудистой дисфункции с нарушением микрососудистой перфузии, что приводит к несоответствию спроса и предложения и ишемическому оглушению. Таким образом, факторы риска эндотелиальной дисфункции предрасполагают к возникновению СТС.

Загрязнение воздуха представляет собой сложную смесь нежелательных твердых частиц и газообразных веществ, выбрасываемых в окружающую среду в результате деятельности человека, и является четвертой по значимости причиной болезней и смертей в мире. Интересно, что накопленные данные подтверждают постоянную связь между повышенным воздействием загрязнения воздуха и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Загрязнение атмосферного воздуха в городах, в частности ТЧ, образующиеся в результате сжигания, привлекло наибольшее внимание ученых из-за высокой плотности городского населения и увеличения уровня выбросов, связанных с дорожным движением, и урбанизации общества во всем мире. ТЧ включают как органические, так и неорганические частицы (например, пыль, пыльцу, сажу, дым, капли жидкости) и подразделяются в зависимости от аэродинамического диаметра на крупные частицы (диаметром 2,5–10 мкм; ТЧ10), мелкие частицы (<2,5 мкм в диаметре). диаметр; PM2,5) и ультрамелкие частицы (<0,1 мкм в диаметре; PM0,1). Мельчайшие частицы, такие как PM2,5 и PM0,1, могут вносить непропорционально большой вклад в токсические эффекты сердечно-сосудистых заболеваний из-за их большой реактивной площади поверхности и их способности проникать глубоко в альвеолы ​​и потенциально непосредственно в кровоток, вызывая повреждение и дисфункцию сердечно-сосудистой системы. различные ткани и клетки далеко от легкого. Газообразные загрязнители, в частности двуокись азота (NO2), озон (O3), окись углерода (CO) и двуокись серы (SO2), связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, вероятно, в дополнение к PM2,5, но данные по-прежнему скудны и часто противоречивы. Механистически патогенетический механизм токсичности загрязнения воздуха на сердечно-сосудистую систему включает окислительный стресс, системное и сосудистое воспаление, эндотелиальную дисфункцию, вегетативные и нейроэндокринные нарушения, метаболические изменения, транскрипционное и эпигенетическое перепрограммирование. Кроме того, острые реакции на кратковременное (часы) воздействие загрязненного воздуха включают активацию симпатоадреналовой системы, высвобождение циркулирующих воспалительных биомаркеров, изменение функции эндотелия и острые сосудистые изменения, такие как артериальная вазоконстрикция и нарушение сосудистой реактивности. Острые последствия загрязнения воздуха еще более значительны в контексте хронического длительного (годы) воздействия. Действительно, хроническое воздействие загрязнения воздуха, способствуя развитию уязвимого системного состояния, может экспоненциально увеличивать риск острых сердечно-сосудистых событий, которые, вероятно, будут вызваны резкими изменениями воздействия загрязнения воздуха. Примечательно, что исследователи недавно продемонстрировали, что воздействие более высоких концентраций загрязнителей воздуха (особенно PM2,5) связано с наличием уязвимых признаков бляшки и с разрывом бляшки как механизмом коронарной нестабильности, оцениваемым с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и, кроме того, с усиленной системной и воспалительной активацией бляшек. Кроме того, исследователи также продемонстрировали, что более высокое воздействие PM2,5 и PM10 у пациентов с ишемией миокарда и необструктивной болезнью коронарных артерий связано с коронарными вазомоторными аномалиями, а PM2,5 является независимым фактором риска возникновения эпикардиальной спазм и МИНОКА как клиническая картина.

Интересно, что даже несмотря на то, что патогенетический механизм загрязнения воздуха, вероятно, предрасполагает к возникновению, а также опосредует ухудшение клинической картины и исхода СТ, взаимосвязь между загрязнением воздуха и риском СТ, а также его клиническим течением никогда не изучалась. был оценен. Кроме того, учитывая плохое понимание лежащей в основе патофизиологии, отсутствуют стратегии профилактики, основанные на фактических данных, а также вмешательства для снижения заболеваемости и острых осложнений ССТ.

На этом фоне исследователи предположили, что:

1. воздействие более высоких уровней загрязнителей воздуха в дни (краткосрочное воздействие) или годы (долгосрочное воздействие) до начала ВТС может рассматриваться как фактор риска возникновения ВТС;
2. воздействие более высоких концентраций загрязнителей воздуха за дни (кратковременное воздействие) или годы (долговременное воздействие) до начала синдрома синдрома постоянства может быть связано с более тяжелым клиническим течением с точки зрения внутрибольничных осложнений и смертности;
3. воздействие более высоких уровней загрязнителей воздуха за дни (краткосрочное воздействие) или годы (долгосрочное воздействие) до начала ВТС может быть связано с худшим прогнозом при последующем наблюдении с точки зрения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и/или рецидив СТТС.

В этом контексте, как широко сообщалось в течение последних десяти лет, стратифицированные по времени перекрестные исследования представляют собой наилучшую модельную стратегию. Фактически, в этом дизайне исследования вместо сравнения воздействия между людьми, пережившими ВС (случай), и людьми, у которых его не было (контрольная группа), концентрации загрязняющих веществ до постановки диагноза ВС (случайный период) сравнивались с другими случайно выбранными периодами, когда субъект имел еще не испытал TTS (контрольные периоды). Таким образом, каждый пациент представляет собой собственный контроль. Следовательно, независимые от времени вмешивающиеся факторы, такие как возраст, сопутствующие заболевания и статус курения, контролируются дизайном перекрестного исследования, в то время как переменные, которые изменяются между временными периодами случая и контрольного периода, являются возможными вмешивающимися факторами (например, погода, температура…). Для большинства исследований достаточно стратификации по годам и месяцам, а также по дням недели и температуре.

Основная цель

Основная цель исследования — оценить взаимосвязь между краткосрочным или долгосрочным воздействием повышенных уровней загрязнителей воздуха (PM10, PM2,5, O3, NO2, бензол [C6H6], SO2 e CO) и началом ТТС.

Второстепенные цели

• Чтобы оценить взаимосвязь между краткосрочным или долгосрочным воздействием повышенных уровней загрязнителей воздуха (PM10, PM2,5, O3, NO2, бензол [C6H6], SO2 e CO) и более высоким уровнем внутрибольничных осложнений в пациентов с ТТС.
• Оценить взаимосвязь между кратковременным или длительным воздействием повышенных уровней загрязнителей воздуха (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 и CO) и худшим клиническим исходом при последующем наблюдении у пациентов с ТТС.

Дизайн исследования

Амбиспективное обсервационное перекрестное пилотное исследование.

Продолжительность исследования

Исследование продлится 48 месяцев с момента утверждения настоящего протокола локальным комитетом по этике. Регистрация продлится 18 месяцев, что также послужит для извлечения ретроспективных данных из внутренних архивов. Последующий период продлится 24 месяца, 6 из которых будут посвящены анализу и интерпретации данных, а также составлению научных отчетов.

Сбор данных о загрязнении воздуха

Будет проанализировано воздействие на пациентов соединений, загрязняющих воздух, за два года до возникновения ВТС. Исследователи будут оценивать: PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 и CO. Адреса проживания будут получены из медицинских карт. Среднегодовые уровни загрязнителей за 24 часа будут измеряться в соответствии с домашним адресом каждого человека, полученным из архива больничных файлов и веб-сайта «ArpaLazio» (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/). chimici.php). На этом веб-сайте представлены значения концентрации следующих загрязняющих веществ, контролируемых региональной автоматической сетью с 1999 года и доступных для скачивания, выраженных в микрограммах на кубический метр (мкг/м3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2,5. , О3, СО, С6Н6, SO2. Почасовые данные доступны для всех газообразных загрязнителей, а уровни PM10 и PM2,5 выражаются на ежедневной основе. В дополнение к элементарным данным доступны следующие стандартные расчеты: среднесуточные, типичный день, среднемесячные и среднегодовые значения. Блоки управления локализуются по координатам широты и долготы (точка выборки широты и долготы), выраженным в десятичных градусах (DD) и округленным до 15-го десятичного знака, а также однозначно идентифицируются буквенно-цифровым кодом (идентификатор местоположения станции). Данные будут получены от монитора качества воздуха, ближайшего к месту жительства каждого участника, который работал в течение всего года, а краткосрочное (ежедневное и еженедельное) и долгосрочное (годовое) воздействие загрязнения воздуха будет количественно оцениваться как ежедневное, еженедельное и среднегодовой суточный уровень загрязняющих веществ перед ТТС. В частности, ежедневное воздействие будет оцениваться как среднее 24-часовое воздействие загрязняющих веществ в день начала ВПС (время задержки 0 дней между воздействием и ВПС), накануне (время задержки 1 день между воздействием и ВПС), 2 дней до (время между воздействием и ВТС — 2 дня), за 3 дня до (время между воздействием и ВТС — 3 дня), за 4 дня до (время между воздействием и ВТС — 4 дня), за 5 дней до (5- дневной промежуток между воздействием и ВТС), 6 дней до (6-дневный лаг между экспозицией и ВТС) и 7 дней до (7-дневный лаг между воздействием и ВТС). Аналогичным образом еженедельное воздействие будет оцениваться как среднее 24-часовое воздействие загрязняющих веществ за неделю до начала ВПС (время задержки 0 недель между воздействием и ВПС), за две недели до (время задержки 1 неделя между воздействием и ВПС), за три недели до (2-недельный интервал между воздействием и ВТС) и за четыре недели до (3-недельный период между воздействием и ВТС). Наконец, долгосрочное воздействие будет оцениваться как среднегодовой 24-часовой уровень загрязняющих веществ, измеренный за 2 года до ВПС. Следует отметить, что эта методология оценки загрязнения воздуха была широко проверена и использовалась в предыдущих исследованиях. Будут включены только пациенты с доступными данными о воздействии загрязнения воздуха за 2 года или более до TTS.

Расчет размера выборки

Насколько нам известно, нет предыдущей литературы, посвященной влиянию загрязнителей воздуха на синдром такоцубо (TTS), поэтому это отражает пилотное исследование. Таким образом, формальный расчет размера выборки не требуется. Общие эмпирические правила Брауна (1995) для пилотных исследований касаются 30 субъектов в качестве минимального размера выборки. Основываясь на данных, извлеченных из архивов с 2016 года, и примерно на 30 пациентах в год с диагнозом TTS в нашем отделении, исследователи планируют зарегистрировать 250 пациентов в течение 18 месяцев, что согласуется с имитационным исследованием размера выборки для перекрестных исследований. с формулой Дюпона, что предполагает выборку не менее 195 человек.

статистический анализ

Выборка будет описана в ее демографических, антропометрических, клинических и инструментальных переменных с помощью описательных статистических методов. Внутрибольничная смертность будет определяться как количество фактических (наблюдаемых) смертей по отношению к общему количеству зарегистрированных пациентов. В глубине качественные переменные будут выражаться абсолютными и относительными процентными частотами. Количественные переменные, действительно, будут представлены либо как среднее значение и стандартное отклонение (SD), либо как медиана и межквартильный размах (IQR), соответственно, в случае, если они были нормально или ненормально распределены. Их распределение предварительно будет оцениваться с помощью теста Шапиро-Уилка.

Для обработки отсутствующих данных будет применяться множественное вменение с помощью R-пакета «imputeR» с использованием методов регрессии Лассо, ориентированных на среднее значение для количественных переменных, в то время как будет применяться стратегия деревьев классификации, ориентированная на моду, т. е. на наиболее часто встречающийся класс. не качественные данные.

Различия между группами в демографических, клинических и лабораторных характеристиках будут оцениваться с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера в отношении качественных переменных (с расширением Фримена-Халтона, когда это уместно). Вместо этого различия в количественных переменных будут оцениваться с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни в соответствии с их распределением. Наиболее существенные различия между группами будут далее графически представлены с помощью «скрипичных графиков», построенных с помощью R-пакетов «ggstatsplot», «ggpubr» и «ggplot2».

В этом исследовании будет использоваться стратифицированный по времени дизайн для контроля временной тенденции и других краткосрочных переменных факторов, таких как погода и температура, поскольку в нем сравниваются уровни воздействия в одни и те же дни недели / в течение каждого месяца каждого года. Воздействие в дни, когда произошло ВПС (дни случая), будет сравниваться с воздействием в дни, когда ВПС не возникало (контрольные дни). Контрольные дни будут выбраны в один и тот же день недели раньше и позже в том же месяце того же года. Ежедневные подсчеты TTS приблизительно соответствуют распределению Пуассона, поэтому для оценки краткосрочного и долгосрочного воздействия загрязнителей воздуха и риска TTS будет применяться линейная модель условной регрессии Пуассона со стратифицированным по времени перекрестным дизайном для оценки краткосрочного и долгосрочного воздействия загрязнителей воздуха и риска TTS, применяя в качестве потенциальных вмешивающихся параметров такие как температура и погода. Относительный риск (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) будут оцениваться на основе увеличения уровня воздуха на 1 мкг/м3. В исследовательском анализе естественные кубические сплайны с тремя степенями свободы для температуры, относительной влажности и погоды будут введены в новые модели для изучения нелинейного эффекта (т. лучшая модель. Повышение относительного риска (RRI) оценивали по RR-1. RRI в для TTS на 10 мкг/м3 увеличения уровней PM будет рассчитываться следующим образом: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, где β — коэффициент экспозиция-реакция из условной регрессии Пуассона, объединенной в соответствии с стратифицированный по времени случай-перекрестный дизайн, который относится к единичному увеличению загрязняющих веществ ТЧ. Модели с одним загрязнителем будут дополнительно внедрены для выявления последствий загрязнения воздуха. При оценке воздействия некоторых модификаторов потенциального воздействия в дальнейшем будет предоставляться стратифицированный по времени анализ, связанный с различными подгруппами (например, по сезонам (теплый сезон: апрель-сентябрь и холодный сезон: октябрь-март), применяя приведенный выше анализ для эти подгруппы. Статистические отличия от стратифицированного анализа (например, разница между мужчиной и женщиной) будут оцениваться с помощью Z-критерия. Та же модель будет применяться также к вторичным конечным точкам частоты госпитализаций и MACE. Весь анализ будет проводиться с использованием R версии 4.0.4 с пакетом gnm для условной регрессии Пуассона в сочетании с стратифицированным по времени дизайном пересечения случаев.

Все статистические тесты со значениями p < 0,05 будут считаться статистически значимыми. P-значения от 0,05 до 0,10 также будут считаться предполагаемыми. Все анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения R (v. 4.2.0, R Core Team, Вена, Австрия, 2022 г.).