Takotsubo syndrom och luftföroreningar (Tako-Air)

Bakgrund

Takotsubo syndrom (TTS) är en akut och reversibel form av hjärtmuskelskada som kännetecknas av typiska regionala väggrörelseavvikelser i frånvaro av den skyldige epikardiell kranskärlssjukdom som ofta utlöses av betydande känslomässig stress eller allvarlig fysisk sjukdom. Den kliniska presentationen liknar vanligtvis akut hjärtinfarkt (MI), med bröstsmärtor och/eller dyspné, ST-segmentförhöjning eller depression och/eller T-vågsinversion på viloelektrokardiogrammet (EKG) och förhöjning av serumhjärttroponin. Även om tidigare ansetts vara en godartad sjukdom, är det nu klart att TTS är associerat med allvarliga akuta komplikationer under den akuta fasen inklusive hemodynamisk och elektrisk instabilitet och upp till 5% av dödligheten på sjukhus.

Särskilt, trots omfattande forskning, är riskfaktorerna och patofysiologiska mekanismerna för TTS inte helt förstådda, med flera hypoteser föreslagna men ingen ger en heltäckande förklaring. Katekolamininducerad myokardskada kommer sannolikt att spela en central roll, eftersom en känslomässigt eller fysiskt utlösande händelse som utlöser syndromet kan identifieras i de flesta fall och TTS har associerats med tillstånd av katekolaminöverskott (t.ex.: feokromocytom, störningar i centrala nervsystemet) och aktiverade specifika cerebrala regioner. På liknande sätt har en markant reducerad parasympatisk aktivitet rapporterats under den akuta fasen av TTS. Dessutom rapporterade nya studier avvikelser i både den funktionella strukturen och aktiviteten i de områden av hjärnan som är relaterade till både känslor och det sympatiska nervsystemet, inklusive basalganglierna, hippocampus, amygdala och insula, vilket stöder rollen av dysfunktion i det limbiska systemet. som en potentiell mekanism hos patienter med TTS. Vidare har det föreslagits att den försämrade hjärtfunktionen kan vara resultatet av en akut koronar mikrovaskulär dysfunktion med nedsatt mikrovaskulär perfusion som leder till en bristande överensstämmelse mellan utbud och efterfrågan och en ischemisk bedövning. Därför skulle riskfaktorerna för endoteldysfunktion predisponera för uppkomsten av TTS.

Luftföroreningar är en komplex blandning av oönskade partiklar och gasformigt material som släpps ut i miljön av mänskliga aktiviteter och världens fjärde största orsak till sjukdomar och dödsfall. Av intresse, ackumulerande bevis stöder ett konsekvent samband mellan ökad exponering för luftföroreningar och hjärt-kärlsjukdomar som hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Luftföroreningar i städerna, i synnerhet förbränningshärledda partiklar, har fått den största vetenskapliga uppmärksamheten på grund av den höga tätheten av stadsbefolkningar och ökande nivåer av utsläpp från trafik och urbanisering av samhällen över hela världen. PM inkluderar både organiska och oorganiska partiklar (t.ex.: damm, pollen, sot, rök, vätskedroppar) och kategoriseras enligt den aerodynamiska diametern i grova partiklar (2,5-10 μm i diameter; PM10), fina partiklar (<2,5 μm i diameter; PM2,5), och ultrafina partiklar (<0,1 μm i diameter; PM0,1). De minsta partiklarna, såsom PM2.5 och PM0.1, kan bidra oproportionerligt till CV-toxiska effekter på grund av deras stora reaktiva yta och deras förmåga att penetrera djupt in i alveolerna och potentiellt direkt in i blodomloppet, vilket orsakar skada och dysfunktion av olika vävnader och celler långt från lungan. Gasformiga föroreningar, särskilt kvävedioxid (NO2), ozon (O3), kolmonoxid (CO) och svaveldioxid (SO2), har kopplats till ökad sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar, troligen på ett additivt sätt till PM2,5, men uppgifterna är fortfarande knappa och ofta inkonsekventa. Mekanistiskt inkluderar den patogenetiska mekanismen för luftföroreningstoxicitet på CV-systemet oxidativ stress, systemisk och vaskulär inflammation, endotelial dysfunktion, autonoma och neuroendokrina störningar, metaboliska förändringar, transkriptionell och epigenetisk omprogrammering. Vidare inkluderar de akuta svaren på kortvarig (timmar) exponering för luftföroreningar sympatoadrenal aktivering, frisättning av cirkulerande inflammatoriska biomarkörer, förändringar av endotelfunktion och akuta vaskulära modifieringar, såsom arteriell vasokonstriktion och försämrad vaskulär reaktivitet. De akuta effekterna av luftföroreningar är ännu mer betydande i samband med kronisk långvarig (år) exponering. Faktum är att kronisk exponering för luftföroreningar, genom att främja utvecklingen av ett sårbart systemiskt tillstånd, exponentiellt kan öka risken för akuta CV-händelser som sannolikt utlöses av akuta variationer i exponeringen för luftföroreningar. Utredarna har nyligen visat att exponeringen för högre koncentrationer av luftföroreningar (särskilt PM2.5) är associerad med förekomsten av känsliga plackegenskaper och med plackruptur som en mekanism för koronar instabilitet bedömd med optisk koherenstomografi (OCT) och, dessutom med en förbättrad systemisk och plackinflammatorisk aktivering. Dessutom visade forskarna också att en högre exponering för PM2.5 och PM10 hos patienter med myokardischemi och icke-obstruktiv kranskärlssjukdom är associerad med kranskärlsavvikelser, och PM2.5 är en oberoende riskfaktor för uppkomsten av epikardiell sjukdom. spasm och MINOCA som klinisk presentation.

Av intresse, även om den patogenetiska mekanismen för luftföroreningar sannolikt kommer att predisponera för förekomsten och förmedla en sämre klinisk presentation och utfall av TTS, har förhållandet mellan luftföroreningar och risken för TTS samt dess kliniska förlopp aldrig bedömts. Med tanke på den dåliga förståelsen av den bakomliggande patofysiologin saknas det dessutom en brist på evidensbaserade förebyggande strategier samt interventioner för att minska incidensen såväl som de akuta komplikationerna av TTS.

Mot denna bakgrund antog utredarna att:

1. exponeringen för högre halter av luftföroreningar under dagarna (kortvarig exponering) eller åren (långtidsexponering) före TTS-debut kan betraktas som en riskfaktor för uppkomsten av TTS;
2. exponeringen för högre nivåer av luftföroreningar under dagarna (kortvarig exponering) eller åren (långtidsexponering) före TTS-debut kan associeras med ett sämre kliniskt förlopp vad gäller komplikationer på sjukhus och dödlighet;
3. exponeringen för högre nivåer av luftföroreningar under dagarna (kortvarig exponering) eller åren (långtidsexponering) före TTS-debut kan associeras med en sämre prognos vid uppföljning när det gäller allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) och/eller återkommande TTS.

I detta sammanhang, som till stor del rapporterats under de senaste tio åren, representerar tidsstratifierade fall-crossover-studier den bästa modellstrategin. Faktum är att i denna studiedesign, istället för att jämföra exponering mellan personer som upplever ett TTS (fall) och personer som inte gjorde det (kontroll), jämfördes föroreningskoncentrationerna före TTS-diagnosen (fallperioden) med andra slumpmässigt utvalda perioder, då försökspersonen har inte upplevt TTS ännu (kontrollperioder). Som sådan representerar varje patient sin egen kontroll. Därför styrs tidsoberoende confounders, såsom ålder, komorbiditeter och rökstatus, av case-crossover-studiedesignen, medan variabler som växlar mellan fall- och kontrolltidsperioder är möjliga confounders (t.ex. väder, temperatur ...). Stratifiering efter år och månad räcker för de flesta studier och kan också göras efter veckodag och temperatur.

Huvudmål

Det primära syftet med studien är att bedöma sambandet mellan antingen kortvarig eller långvarig exponering för ökade halter av luftföroreningar (PM10, PM2,5, O3, NO2, bensen [C6H6], SO2 e CO) och uppkomsten av TTS.

Sekundära mål

• Att bedöma sambandet mellan antingen kortvarig eller långvarig exponering för ökade halter av luftföroreningar (PM10, PM2.5, O3, NO2, bensen [C6H6], SO2 e CO) och en högre frekvens av komplikationer på sjukhus i patienter med TTS.
• Att bedöma sambandet mellan antingen kortvarig eller långvarig exponering för ökade halter av luftföroreningar (PM10, PM2,5, O3, NO2, C6H6, SO2 och CO) och ett sämre kliniskt resultat vid uppföljning hos patienter med TTS.

Studera design

Ambispektiv observationell case-crossover pilotstudie.

Studietid

Studien kommer att pågå i 48 månader från det att det aktuella protokollet har godkänts av den lokala etiska kommittén. Registreringen kommer att pågå i 18 månader, vilket också kommer att tjäna till att hämta retrospektiva uppgifter från de interna arkiven. Uppföljningsperioden kommer att pågå i 24 månader och 6 kommer att ägnas åt dataanalys och tolkning och utarbetande av vetenskapliga rapporter.

Insamling av uppgifter om luftföroreningar

Patienters exponering för luftföroreningsföreningar under de två åren innan TTS inträffade kommer att analyseras. Utredarna kommer att bedöma: PM10, PM2.5, O3, NO2, C6H6, SO2 och CO. Bostadsadresser kommer att hämtas från journaler. Årliga genomsnittliga 24-timmarsnivåer av föroreningar kommer att mätas för att matcha varje individs hemadress, erhållen via sjukhusets filarkiv och webbplatsen "ArpaLazio" (http://www.arpalazio.net/main/aria/sci/basedati/chimici/ chimici.php). Denna webbplats tillhandahåller koncentrationsvärdena för följande föroreningar som övervakats av det regionala automatiska nätverket sedan 1999 och är tillgängliga för nedladdning, uttryckt som en koncentration i mikrogram per kubikmeter (µg/m3): NO, NO2, NOx, PM10, PM2.5 03, CO, C6H6, S02. Timdata finns tillgängliga för alla gasformiga föroreningar, medan halterna av PM10 och PM2,5 uttrycks dagligen. Utöver de elementära uppgifterna finns följande standardberäkningar tillgängliga: dagliga medelvärden, typiska dagar, månadsmedelvärden och årliga medelvärden. Styrenheterna kan lokaliseras med latitud- och longitudkoordinater (Sampling Point of Latitude and Longitude) uttryckta i decimalgrader (DD) och approximerade upp till den 15:e decimalsiffran, samt unikt identifierbara med en alfanumerisk kod (Stationsplats-ID). Data kommer att hämtas från luftkvalitetsmonitorn närmast varje deltagares bostad som var aktiv under hela året, och kortsiktig (daglig och veckovis) och långvarig (årlig) exponering för luftföroreningar kommer att kvantifieras som daglig, veckovis och årlig genomsnittlig 24-h föroreningsnivå av mätningar före TTS. I synnerhet kommer den dagliga exponeringen att bedömas som den genomsnittliga 24-timmarsexponeringen för föroreningar dagen för TTS-debut (0-dagars fördröjning mellan exponering och TTS), dagen innan (1-dagars fördröjning mellan exponering och TTS), 2 dagar före (2 dagars fördröjning mellan exponering och TTS), 3 dagar före (3 dagars fördröjning mellan exponering och TTS), 4 dagar före (4 dagars fördröjning mellan exponering och TTS), 5 dagar före (5- dag fördröjning mellan exponering och TTS), 6 dagar före (6 dagars fördröjning mellan exponering och TTS) och 7 dagar före (7 dagars fördröjning mellan exponering och TTS). På liknande sätt kommer veckoexponeringen att bedömas som den genomsnittliga 24-timmarsexponeringen för föroreningar veckan efter TTS-debut (0 veckors fördröjningstid mellan exponering och TTS), de två veckorna innan (1 veckas fördröjningstid mellan exponering och TTS), tre veckor före (2 veckors fördröjning mellan exponering och TTS), och de fyra veckorna innan (3 veckors fördröjning mellan exponering och TTS). Slutligen kommer långtidsexponeringen att bedömas som den årliga genomsnittliga 24-timmarsnivån för föroreningar vid mätningar 2 år före TTS. Observera att denna metod för att bedöma luftföroreningar har validerats i stor utsträckning och använts i tidigare studier. Endast patienter med 2 år eller mer tillgängliga data om exponering för luftföroreningar före TTS kommer att inkluderas.

Provstorleksberäkning

Så vitt vi vet finns det ingen tidigare litteratur som fokuserar på luftföroreningars effekter vid Takotsubo syndrom (TTS), varför detta återspeglas som en pilotstudie. Som sådan behövs ingen formell beräkning av provstorleken. Vanliga tumregler för pilotstudier av Browne (1995) hänvisar till 30 försökspersoner som en minsta urvalsstorlek. Baserat på data som kan hämtas från arkiven sedan 2016 och på uppskattningsvis 30 försökspersoner/år som diagnostiserats med TTS vid vår enhet, planerar utredarna att rekrytera 250 patienter inom 18 månader, vilket överensstämmer med provstorlekssimuleringsstudien för fall-cross-over-studier med Duponts formel, vilket skulle innebära ett urval av minst 195 försökspersoner.

Statistisk analys

Provet kommer att beskrivas i dess demografiska, antropometriska, kliniska och instrumentella variabler genom beskrivande statistiska tekniker. Mortalitet på sjukhus kommer att definieras som antalet faktiska (observerade) dödsfall över det totala antalet inskrivna patienter. På djupet kommer kvalitativa variabler att uttryckas med absoluta och relativa procentuella frekvenser. Kvantitativa variabler kommer faktiskt att rapporteras antingen som medelvärde och standardavvikelse (SD) eller median- och interkvartilintervall (IQR), i det fall de var normalt eller inte normalfördelade. Deras distribution kommer att bedömas tidigare av Shapiro-Wilk-testet.

Multipel imputering kommer att tillämpas för att hantera saknade data, genom "imputeR" R-paket, genom att använda Lasso-regressionsmetoder centrerade på medelvärdet för vad som gäller kvantitativa variabler, medan klassificeringsträdsstrategi centrerad på läget, dvs. den vanligaste klassen, kommer att tillämpas ta med kvalitativa data.

Mellan grupperna skillnader i demografiska, kliniska och laboratorieegenskaper kommer att bedömas av Chi Square eller Fishers exakta test som för kvalitativa variabler (med Freeman-Haltons förlängning när så är lämpligt). Skillnader i de kvantitativa variablerna kommer istället att utvärderas antingen genom Students t-test eller Mann- Withney U-test, enligt deras fördelning. De viktigaste skillnaderna mellan grupperna kommer att återges grafiskt ytterligare med hjälp av "fiolplott" ritade med hjälp av R-paketen "ggstatsplot", "ggpubr" och "ggplot2".

Denna studie kommer att använda en tidsstratifierad design för att kontrollera tidstrend och andra kortsiktiga varierande konfounders som väder och temperatur, eftersom den jämför exponeringsnivåer mellan samma veckodagar/inom varje månad varje år. Exponering på dagar då TTS inträffade (falldagar) kommer att jämföras med exponeringen på dagar då TTS inte inträffade (kontrolldagar). Kontrolldagar kommer att väljas på samma veckodag tidigare och senare i samma månad samma år. Dagliga TTS-räkningar följer ungefär Poisson-fördelningen, därför kommer en linjär modell av villkorad Poisson-regression med tidsstratifierad case-crossover-design att anpassas för att uppskatta kort- och långtidsexponeringen av luftföroreningar och TTS-risk, som tillämpas som potentiella störningsparametrar som temperatur och väder. Relativ risk (RR) och 95 % konfidensintervall (CI) kommer att uppskattas baserat på ökningen av luftnivåer per 1 μg/m3. I den explorativa analysen kommer de naturliga kubiska splinesen med tre frihetsgrader för temperatur, relativ luftfuktighet och väder att introduceras i nya modeller för att undersöka den olinjära effekten (dvs den potentiella förvirringen av meteorologiska förhållanden) och Akaikes informationskriterium kommer att användas för att välja den bästa modellen. Relativ riskökning (RRI) uppskattades med RR-1. RRI in för TTS per 10 μg/m3 ökning av PM-nivåer kommer att beräknas enligt följande: RRI% = exp (β * 10) - 1 * 100%, där β är exponerings-responskoefficienten från villkorad Poisson-regression kombinerad under tidsstratifierad case-crossover-design, som hänvisar till en enhetsökning av PM-föroreningar. Modeller med en enda förorening kommer att implementeras ytterligare för att urskilja effekterna av luftföroreningar. Vid uppskattning av effekterna av några potentiella effektmodifierare, kommer tidsstratifierade analyser att tillhandahållas ytterligare, kopplade till olika undergrupper (t.ex. per säsong (varma årstider: april-september och kalla årstider: oktober-mars), med tillämpning av ovanstående analyser för dessa undergrupper. De statistiska skillnaderna från stratifierade analyser (t.ex. skillnaden mellan män och kvinnor) kommer att uppskattas med Z-test. Samma modell kommer att tillämpas även på sekundära slutpunkter för sjukhusvistelse och MACE. All analys kommer att utföras med R-version 4.0.4 med gnm-paket för villkorlig Poisson-regression kombinerad under den tidsstratifierade case-crossover-designen.

Alla statistiska tester med p-värden på < 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta. P-värden mellan 0,05 och 0,10 kommer också att rapporteras som suggestiva. Alla analyser kommer att utföras med R-programvara (v. 4.2.0, R Core Team, Wien, Österrike, 2022).