운동 테스트를 사용하여 중증 천식 환자의 차이 탐색

소개:

천식은 전 세계적으로 약 3억 명에게 영향을 미치며 유병률은 15%에 달하며 2019년 461,000명이 사망한 것으로 추정됩니다. 천식은 인구 100,000명당 장애 조정 수명이 당뇨병 및 유방암보다 더 높으며, 질병 통제에 어려움을 겪고 있는 천식 환자의 10-20%에서 이러한 초과 장애의 많은 부분이 보고되었습니다. 전통적으로 천식 관리 지침은 악화를 줄이면서 증상 조절을 달성하기 위해 다른 보조 요법과 함께 CS를 점진적으로 증가시키는 단계적 접근 방식을 옹호합니다. 현재 지침은 또한 최적의 제어가 달성되는 3개월 후에 CS를 줄이는 것을 권장합니다. 많은 환자들에게 이 전략은 효과가 있지만 중증 천식 환자의 경우 최대한의 치료를 받음에도 불구하고 증상이 지속되는 경우가 많습니다. 현재는 증상이 심한 중증 천식 환자를 평가할 때 표준화된 객관적 평가 도구가 없습니다.

병리생리학:

천식은 잘 정의된 주요 염증성 사이토카인(인터루킨(IL) -4, IL-5 및 IL-13)과 함께 2형(T2) 사이토카인 구동 호산구성 염증에 의해 뒷받침되며 CS 치료에 반응하는 염증 과정입니다. (6). 현재 이용 가능한 모든 새로운 생물학적 치료법은 특히 T2-사이토카인 축(IL-5[메폴리주맙, 벤랄리주맙 및 레슬리주맙], IL-4/13[IL4R 차단 -두필루맙])을 표적으로 합니다. 다른 약물은 상피 알라민[IL-33 및 흉선 간질 림포포이에틴(TSLP - Tezepelumab, 현재 승인되지 않음)을 억제함으로써 상류 경로를 표적으로 합니다. 이러한 여러 가지 새로운 생물학적 치료법은 주로 급성 천식 악화 및 경구 CS 노출을 줄이는 것을 목표로 합니다. 이 염증 과정은 임상에서 일상적으로 측정되는 바이오마커, 혈중 호산구 수(IL-5) 및 일부 호기 산화질소(FeNO [IL-13])를 사용하여 평가할 수 있습니다. 결과적으로 환자는 FeNO <20 및 혈액 호산구 <150(T2-바이오마커 낮음)일 때 "T2-바이오마커 낮음"으로 간주됩니다. 추가 CS 치료 또는 현재 이용 가능한 생물학적 요법은 T2 바이오마커가 낮은 환자에게 치료적 이점이 있는 것으로 입증되지 않았습니다. 더욱이, 이 중증 천식 집단에서 숨가쁨 및 천명음의 증상이 종종 추가적인 폐 동반질환(비만 및 불안/우울증)에 기인한다는 것이 임상적으로 점차 인식되고 있습니다. CS 또는 생물학적 요법으로 이러한 증상을 치료하면 치료 실패 및 고용량 CS 치료의 부적절한 지속이 모두 발생하여 여러 부작용이 발생합니다.

연구의 근거:

특정 환자 하위 그룹(호산구성 기도 염증이 없는 매우 증상이 있음)은 때때로 '부조화 질환'(증상과 T2 바이오마커 사이의 분리)을 갖는 것으로 지칭되며 상당한 미충족 임상 요구를 나타냅니다. 이 T2 바이오마커의 낮은 인구는 주로 비만과 기분 장애(불안/우울증)의 유병률이 높은 여성이며, 이는 중증 천식 여성 환자의 이 하위 그룹에서 폐외 요인이 증상에 상당한 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 다른 데이터는 중증 천식 내에 존재하는 표현형의 스펙트럼을 강조한 이전 클러스터 분석을 포함하여 이러한 관찰을 뒷받침하며, 특히 이 "비만 비호산구성"(T2 바이오마커 낮음) 주로 여성 환자 그룹이 명확하게 식별되었습니다. 이 그룹을 대상으로 하는 특정 치료가 없으며 증상 지속과 관련된 다른 메커니즘이 있을 가능성이 높습니다. 이 그룹을 평가하고 관리하는 핵심 단계는 천식과 구체적으로 관련되지 않은 증상을 포함하여 지속적인 증상의 원인을 식별하기 위한 체계적인 프로세스를 개발하는 것이며 CPEST 테스트가 이러한 목적에 이상적으로 적합하다고 생각합니다.

심폐 운동 부하 검사의 이론적 근거 중증 천식 환자의 증상 기전을 결정하는 임상적으로 유용한 도구 중 하나는 CPEST입니다. CPEST는 천식 이외의 기여 요인, 예를 들어 과호흡, 호흡 패턴 장애, 유도성 후두 폐쇄, 고정 기류 폐쇄로 인한 환기 제한 및 신체적 악화를 식별하는 데 사용할 수 있습니다. 선택되지 않은 어려운 천식 집단에서 CPEST의 사용을 평가하는 이전의 후향적 연구는 자가 보고된 높은 증상 부담에도 불구하고 정상적인 CPEST 환자뿐만 아니라 생리학적 제한에 대한 여러 비폐기전 메커니즘을 확인했습니다. 그들은 CPEST가 고용량 CS 요법의 감소를 포함하여 보다 적절하게 표적 치료에 사용될 수 있음을 발견했습니다. 그러나 이 연구는 그 당시 일상적으로 측정되지 않았던 기본 T2 바이오마커와 증상을 연관시키지 않았으며 이는 이 연구의 중요한 신규 구성 요소입니다.

현재 천식의 표준 치료는 CPEST와 같은 양식을 통한 객관적인 테스트를 기반으로 하거나 평가 중심이 아닙니다. 우리는 "불일치" 질병(T2-바이오마커와 증상이 정렬되지 않음) 및 "일치" 질병(T2-바이오마커와 증상이 정렬됨)이 있는 환자를 연구할 것입니다. 바이오마커 낮음은 GINA 지침에 따라 (FeNO<20 ppb AND 혈액 호산구 수<150 cells/µL)로 정의되고 증상 낮음은 ACQ <1.5로 정의됩니다. 64명의 환자가 이 시험에 모집되고 T2 생물학 및 증상에 따라 아래와 같이 하위 그룹으로 분류됩니다.

일치하지 않는 질환(n=40) A) 증상 높음/T2-바이오마커 낮음(참가자 20명) B) 증상 낮음/T2-바이오마커 높음(참가자 20명)

일치 질병(n=24) C) 증상 낮음/T2-바이오마커 낮음(참가자 12명) D) 증상 높음/T2-바이오마커 높음(참가자 12명)

연구 목표:

T2 바이오마커가 낮은 환자의 지속적인 호흡곤란과 활동 제한의 메커니즘을 정의하기 위해 중증 천식이 있는 이러한 뚜렷한 환자 그룹의 주요 인구통계학적, 임상적 및 생리학적 차이를 평가합니다.

가설:

우리는 CPEST가 증상이 높지만(ACQ ≥ 1.5) T2-바이오마커가 낮은(FeNO < 20 ppb AND 혈액 호산구 수 < 150 cells/µL) 환자의 지속적인 호흡곤란과 운동 제한의 메커니즘을 정확하게 결정하여 더 나은 중재 대상 지정을 허용할 것이라고 가정합니다. 이 하위 그룹의 증상 부담을 개선하기 위한 전략.

목표 및 결과 측정:

중증 천식이 있는 개별 환자 그룹에서 최대 운동 내성 및 최대 운동 제한 요인을 설명하기 위해 다음과 같은 생리적 매개변수가 기록됩니다(발견은 이러한 매개변수에 국한되지 않음).

• 최고 산소 함량/VO2 최대(PVO2)
• 혐기성 역치(AT)
• 최대 심박수(HRmax)
• 혈압 반응(BP)
• 흡기 유량-용적 루프 매개변수,
• 운동 후 폐활량 측정
• 최대 운동 O2 맥박
• 환기 예비비(MVV의 %)
• 최대 SpO2(%)
• 호기말 CO2
• 혐기성 임계값 R에서 이산화탄소 및 산소(Ve/VCO2 및 Ve/VO2)에 대한 환기 등가물
• 휴식/최대 호흡 교환 비율

우리는 또한 위의 생리학적 측정치를 아래의 일상적으로 측정되는 천식 파라미터 및 신체 활동 측정치와 연관시킬 것입니다.

증상 점수(ACQ-5, BORG 점수) 삶의 질 점수/평가(미니 천식 삶의 질 설문지[mini-AQLQ] 및 St Georges Respiratory Questionnaire[SGRQ]) 불안 수준(병원 불안-우울 점수[HADS] ) 우울증 수준(HADS 점수) 과호흡(Nijmegen 설문지) 속효성 베타-2 작용제 사용(SABA 사용) [조제 기록] 바이오마커 수준(혈액 Eos 및 FeNO) WHO 신체 글로벌 활동 설문지(GPAQ)

운동 테스트는 바이오마커 프로필에 눈이 먼 심폐 테스트 전문가가 검토하여 운동 테스트 데이터를 기반으로 운동 제한으로 인한 임상 진단을 결정합니다.

탐색적 분석:

CPEST 결과는 클리닉 직원이 사용할 수 있으며(정상적인 임상 실습에서와 같이) 모든 요인을 다루는 치료 계획은 중증 천식 다학제 팀(MDT) 회의에서 결정됩니다. 물리치료, 언어치료, 임상심리학을 포함한 MDT 회원에게 진료를 의뢰할 수 있습니다.

이 연구의 환자는 6개월 후 일상적인 치료를 통해 다음과 같은 결과를 확인할 것입니다.

• 증상 점수(ACQ5, BORG 점수)
• 삶의 질 점수/평가(소형 천식 삶의 질 설문지[mini-AQLQ] 및 St Georges Respiratory Questionnaire[SGRQ])
• 불안 수준(HADS 점수)
• 우울증 수준(HADS 점수)
• 과호흡 수준(Nijmegen 설문지)
• 신체 활동에 대한 인식(WHO Physical Global Activity Questionnaire)
• SABA 사용(조제기록[1년이내])
• 연구 종점에서 CS의 용량
• 추적 관찰 시 프레드니솔론의 구조 과정 또는 천식으로 인한 입원에 대한 요구 사항
• 연구 종료시 OCS 환자의 비율
• 폐 기능의 변화(연구 완료와 6개월 추적 조사 사이)
• 바이오마커 수준(혈액 호산구 및 FeNO)

관찰 후속 검토는 이 생체지표가 낮고 증상이 높은 집단에서 다학제적 개입의 공식적인 무작위 통제 시험에 힘을 실어줄 수 있는 유용한 파일럿 데이터를 제공할 수 있습니다.

연구 설정 이것은 Belfast Health & Social Care Trust의 3차 치료 어려운 천식 서비스에 대한 영국 단일 센터 연구입니다. CPEST는 벨파스트 시 병원 부지(웰컴-울프슨 실험 의학 연구소)의 임상 연구 시설에서 1차 조사자/대표 및 CPEST 생리학자가 참석한 상태에서 수행됩니다.