Bruk av treningstesting for å utforske pasientforskjeller ved alvorlig astma

Introduksjon:

Astma påvirker omtrent 300 millioner mennesker globalt med en prevalens så høy som 15 % og ble anslått å være årsaken til 461 000 dødsfall i 2019. Astma har høyere funksjonshemmingsjusterte leveår per 100 000 innbyggere enn diabetes og brystkreft, med mye av denne overskytende funksjonshemmingen rapportert hos 10-20 % av astmatikere som har utfordrende sykdomskontroll. Tradisjonelt foreslår retningslinjer for astmabehandling en trinnvis tilnærming som gradvis øker CS sammen med andre tilleggsterapier for å oppnå symptomkontroll og samtidig redusere eksaserbasjoner. Gjeldende retningslinjer anbefaler også å redusere CS etter 3 måneder når optimal kontroll er oppnådd. For mange pasienter fungerer denne strategien bra, men hos pasienter med alvorlig astma vedvarer symptomene ofte til tross for maksimal behandling. For tiden finnes det ikke noe standardisert objektivt vurderingsverktøy ved vurdering av pasienter med alvorlig astma som fortsatt er svært symptomatiske.

Patofysiologi:

Astma er underbygget av type-2 (T2) cytokindrevet eosinofil betennelse, med veldefinerte nøkkelinflammatoriske cytokiner (interleukiner (IL) -4, IL-5 og IL-13), og det er denne inflammatoriske prosessen som reagerer på CS-behandling (6). Alle for tiden tilgjengelige nye biologiske terapier retter seg spesifikt mot T2-cytokinaksen (IL-5 [mepolizumab, benralizumab og reslizumab], IL-4/13 [IL4R-blokkade -dupilumab]. Andre medikamenter retter seg mot oppstrømsveier ved å hemme epitelalarminer [IL-33 og tymisk stromal lymfopoietin (TSLP - Tezepelumab, foreløpig ikke godkjent). Disse flere nye biologiske behandlingene er primært rettet mot å redusere akutte astmaeksaserbasjoner og oral CS-eksponering. Denne inflammatoriske prosessen kan vurderes i klinikken ved hjelp av rutinemessig målte biomarkører, blod-eosinofiltall (IL-5) og fraksjonert utåndet nitrogenoksid (FeNO [IL-13]). Deretter anses pasienter som "lav T2-biomarkør" når FeNO <20 og blodeosinofiler <150 (lav T2-biomarkør). Ytterligere CS-behandling eller tilgjengelig biologisk terapi har ikke vist seg å ha noen terapeutisk fordel hos pasienter som har lav T2-biomarkør. Videre er det i økende grad klinisk anerkjent at symptomer på åndenød og hvesing i denne alvorlige astmapopulasjonen ofte skyldes ekstra pulmonale komorbiditeter (fedme og angst/depresjon). Behandling av disse symptomene med CS eller biologisk terapi resulterer i både behandlingssvikt og upassende fortsettelse av høydose CS-behandling som fører til flere bivirkninger.

Begrunnelse for studien:

En spesiell pasientundergruppe (svært symptomatisk med fravær av eosinofil luftveisbetennelse) blir noen ganger referert til som å ha "disharmonisk sykdom" (dissosiasjon mellom symptomer og T2-biomarkører) og representerer et betydelig udekket klinisk behov. Denne lave T2-biomarkørpopulasjonen er hovedsakelig kvinner med høy forekomst av fedme og humørforstyrrelser (angst/depresjon), noe som tyder på at ekstrapulmonale faktorer påvirker symptomene betydelig i denne undergruppen av alvorlige astmatiske kvinnelige pasienter. Andre data støtter disse observasjonene, inkludert en tidligere klyngeanalyse, som fremhevet et spekter av fenotyper som eksisterer innen alvorlig astma, og spesielt ble denne "overvektige ikke-eosinofile" (lav T2 biomarkør) overveiende kvinnelige pasientgruppen tydelig identifisert. Ingen spesifikk behandling retter seg mot denne gruppen, og andre mekanismer vil sannsynligvis være involvert i vedvarende symptomer. Et nøkkeltrinn i å vurdere og administrere denne gruppen er å utvikle en systematisk prosess for å identifisere årsakene til vedvarende symptomer, inkludert de som ikke er spesifikt relatert til astma, og vi mener CPEST-testing er ideelt egnet for dette formålet.

Begrunnelse for stresstesting av hjerte- og lungeanstrengelser Et klinisk nyttig verktøy for å bestemme mekanismen for symptomer hos pasienter med alvorlig astma er CPEST. CPEST kan brukes til å identifisere andre medvirkende faktorer enn astma, for eksempel hyperventilering, pustemønsterforstyrrelse, induserbar larynxobstruksjon, ventilasjonsbegrensning på grunn av fast luftstrømsobstruksjon og fysisk dekondisjonering. En tidligere retrospektiv studie som vurderte bruken av CPEST i en uselektert vanskelig astmapopulasjon identifiserte flere ikke-pulmonale mekanismer for fysiologiske begrensninger så vel som pasienter med normal CPEST til tross for selvrapportert høy symptombyrde. De fant at CPEST kan brukes til å målrette behandling mer hensiktsmessig, inkludert reduksjon av høydose CS-terapi. Denne studien relaterte imidlertid ikke symptomer til underliggende T2-biomarkører, som ikke ble rutinemessig målt på det tidspunktet, som er en kritisk ny komponent i denne studien.

For tiden er standardbehandling ved astma ikke vurderingsdrevet eller basert på objektiv testing gjennom modaliteter som CPEST. Vi vil studere pasienter med "discordant" sykdom (T2-biomarkør og symptomer ikke aligned) og "concordant" sykdom (T2-biomarkør og symptomer er aligned). Lav biomarkør vil bli definert i henhold til GINA-retningslinjene som (FeNO<20 ppb OG blod-eosinofiltall <150 celler/µL) og symptom lav vil defineres som ACQ <1,5. 64 pasienter vil bli rekruttert til denne studien og undergruppert avhengig av T2-biologi og symptomer, som nedenfor:

Uoverensstemmende sykdom (n= 40) A) Symptom høy/T2-biomarkør lav (20 deltakere) B) Symptom lav/T2-biomarkør høy (20 deltakere)

Konkordant sykdom (n= 24) C) Symptom lav/T2-biomarkør lav (12 deltakere) D) Symptom høy/T2-biomarkør høy (12 deltakere)

Studiemål:

For å vurdere de viktigste demografiske, kliniske og fysiologiske forskjellene i disse distinkte pasientgruppene med alvorlig astma for å definere mekanismer for vedvarende pust og anstrengelsesbegrensning hos pasienter med lav T2-biomarkør.

Hypotese:

Vi antar at CPEST nøyaktig vil bestemme mekanismen for vedvarende åndenød og anstrengelsesbegrensning hos pasienter med høye symptomer (ACQ ≥ 1,5), men lav T2-biomarkør (FeNO <20 ppb OG blod-eosinofiltall <150 celler/µL), noe som muliggjør bedre målretting av intervensjon strategier for å forbedre symptombyrden i denne undergruppen.

MÅL OG RESULTATMÅL:

For å beskrive maksimal treningstoleranse og begrensende faktorer ved maksimal trening hos distinkte pasientgrupper med alvorlig astma - vil følgende fysiologiske parametere bli registrert (Funnene er ikke begrenset til disse parameterne):

• Topp oksygeninnhold/VO2 maks (PVO2)
• Anaerob terskel (AT)
• Maksimal hjertefrekvens (HRmax)
• Blodtrykksrespons (BP)
• Inspiratoriske flow-volum loop parametere,
• Spirometri etter trening
• Topp trening O2 puls
• Ventilasjonsreserve (% av MVV)
• SpO2 (%) på topp
• End-tidal CO2
• Ventilatorisk ekvivalent for karbondioksid og oksygen (Ve/VCO2 og Ve/VO2) ved anaerob terskel R
• Hvile/topp respirasjonsutvekslingsforhold

Vi vil også relatere de ovennevnte fysiologiske målene til de nedenfor rutinemessig målte astmaparametrene og målene for fysisk aktivitet:

Symptomskåre (ACQ-5, BORG-score) Livskvalitetsskårer/vurderinger (Mini-astma livskvalitetsspørreskjema [mini-AQLQ] og St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Nivåer av angst (Sykehusangst-depresjonsscore [HADS] ) Nivåer av depresjon (HADS-score) Hyperventilering (Nijmegen Questionnaire) Korttidsvirkende beta-2-agonistbruk (SABA-bruk) [Dispenseringsregistreringer] Biomarkørnivåer (blod Eos og FeNO) WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ)

Treningstest vil bli gjennomgått av en hjerte-lunge-testekspert blindet for biomarkørprofilen for å fastslå klinisk diagnose forårsaket anstrengelsesbegrensning basert på treningstestdata.

Utforskende analyse:

CPEST-resultatene vil være tilgjengelige for klinikkpersonalet (som i vanlig klinisk praksis), og en behandlingsplan som tar for seg eventuelle faktorer vil bli bestemt på møtet med multidisiplinært team (MDT) for alvorlig astma. Henvisninger kan gjøres til MDT-medlemmer inkludert fysioterapi, tale- og språkterapi og klinisk psykologi i tråd med standardbehandling i klinisk praksis.

Pasientene i denne studien vil bli fulgt opp i rutinemessig behandling etter 6 måneder for å identifisere utfall som nedenfor:

• Symptomscore (ACQ5, BORG-score)
• Livskvalitetspoeng/vurderinger (Mini-astma livskvalitetsspørreskjema [mini-AQLQ] og St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Nivåer av angst (HADS-score)
• Nivåer av depresjon (HADS-score)
• Nivå av hyperventilering (Nijmegen Questionnaire)
• Oppfatning av fysisk aktivitet (WHO Physical Global Activity Questionnaire)
• SABA-bruk (dispensering av poster [innen 1 år])
• Dose av CS ved studiens endepunkt
• Krav om redningsforløp av prednisolon eller sykehusinnleggelse for astma ved oppfølgingstidspunktet
• Andel pasienter på OCS ved studieslutt
• Endringer i lungefunksjon (mellom fullført studie og 6 måneders oppfølging)
• Biomarkørnivåer (eosinofiler i blod og FeNO)

Den observasjonsoppfølgingsgjennomgangen kan gi nyttige pilotdata for å tillate drift av en formell randomisert kontrollstudie av tverrfaglig intervensjon i denne biomarkør-lave, symptomhøye populasjonen.

STUDIEINNSTILLING Dette er en britisk enkeltsenterstudie ved den vanskelige astmatjenesten for tertiæromsorg ved Belfast Health & Social Care Trust. CPEST vil bli utført ved Clinical Research Facility på Belfast City Hospital Site (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) med tilstedeværelse av primæretterforsker/delegat og CPEST-fysiolog.