Gebruik van inspanningstesten om patiëntverschillen bij ernstig astma te onderzoeken
Een cross-sectioneel onderzoek met behulp van cardio-pulmonale inspanningsstresstests om fysiologische verschillen in t2-biomarker te begrijpen Laag ernstig astma
Het doel van deze observationele pilootstudie is om inspanningstesten te gebruiken om patiënten met ernstige astma die een hoge mate van kortademigheid hebben te beoordelen en ze te vergelijken met andere groepen patiënten met een lage mate van kortademigheid. We zullen de achtergrond en algehele fitheid van alle groepen vergelijken. Dit kan nieuwe kennis verschaffen over waarom deze patiënten buiten adem blijven, ondanks een behandeling met lage ontstekingsniveaus.
De hoofdvraag die we willen beantwoorden is:
"Hoe verschillen deze patiënten in vergelijking met patiënten die op de behandeling reageren?" We zullen kijken naar redenen waarom patiënten met lage ontstekingsniveaus in hun longen nog steeds kortademig zijn ondanks de behandeling.
Deelnemers zullen moeten deelnemen aan een studie van 6 maanden waar ze eerst een "studiebezoek" en een follow-up van 6 maanden zullen bijwonen.
Tijdens het studiebezoek zullen de deelnemers toestemming krijgen en worden gevraagd om:
- Vul vragenlijsten in over hun symptomen
- Geef informatie over hun achtergrond
- Onderga een lichamelijk onderzoek
- Lever bloed- en urinemonsters voor specifieke testen op astma en toekomstige onderzoeken
- Voer ademhalingstests uit
- Doe een inspanningstest op een loopband
Tijdens deze studie zullen onderzoekers deze groepswil vergelijken met deelnemers die vergelijkbaar zijn, maar wiens symptomen reageren op behandeling. We zullen ook kijken naar andere groepen astmapatiënten die verschillende niveaus van ontsteking in hun longen hebben om te zien of er verschillen zijn. We voorspellen dat deze patiënten een andere achtergrond en kenmerken zullen hebben dan degenen van wie de symptomen op een behandeling reageren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Invoering:
Astma treft wereldwijd ongeveer 300 miljoen mensen met een prevalentie van wel 15% en was naar schatting de oorzaak van 461.000 sterfgevallen in 2019. Astma heeft een hoger aantal voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren per 100.000 inwoners dan diabetes en borstkanker. Traditioneel pleiten richtlijnen voor astmabeheer voor een stapsgewijze aanpak waarbij CS stapsgewijs wordt verhoogd, samen met andere aanvullende therapieën om symptoomcontrole te bereiken en tegelijkertijd exacerbaties te verminderen. De huidige richtlijnen bevelen ook aan om CS na 3 maanden te verminderen wanneer optimale controle is bereikt. Voor veel patiënten werkt deze strategie goed, maar bij patiënten met ernstige astma blijven de symptomen vaak bestaan ondanks dat ze maximaal worden behandeld. Op dit moment is er geen gestandaardiseerd objectief beoordelingsinstrument voor het beoordelen van patiënten met ernstig astma die zeer symptomatisch blijven.
Pathofysiologie:
Astma wordt ondersteund door type-2 (T2) cytokine-aangedreven eosinofiele ontsteking, met goed gedefinieerde belangrijke inflammatoire cytokines (interleukinen (IL) -4, IL-5 en IL-13), en het is dit ontstekingsproces dat reageert op CS-behandeling (6). Alle momenteel beschikbare nieuwe biologische therapieën richten zich specifiek op de T2-cytokine-as (IL-5 [mepolizumab, benralizumab en reslizumab], IL-4/13 [IL4R-blokkade -dupilumab]. Andere geneesmiddelen richten zich op stroomopwaartse routes door epitheliale alarminen te remmen [IL-33 en thymische stromale lymfopoëtine (TSLP - Tezepelumab, momenteel niet goedgekeurd). Deze meerdere nieuwe biologische behandelingen zijn voornamelijk gericht op het verminderen van acute astma-exacerbaties en orale CS-blootstelling. Dit ontstekingsproces kan in de kliniek worden beoordeeld met behulp van routinematig gemeten biomarkers, het aantal eosinofielen in het bloed (IL-5) en fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO [IL-13]). Vervolgens worden patiënten beschouwd als "T2-biomarker laag" wanneer FeNO <20 en bloed-eosinofielen <150 (T2-biomarker laag). Het is niet bewezen dat aanvullende CS-behandeling of momenteel beschikbare biologische therapie enig therapeutisch voordeel heeft bij patiënten met een lage T2-biomarker. Bovendien wordt steeds meer klinisch erkend dat symptomen van kortademigheid en piepende ademhaling bij deze ernstige astmapopulatie vaak het gevolg zijn van extra pulmonale comorbiditeiten (zwaarlijvigheid en angst/depressie). Het behandelen van deze symptomen met CS of biologische therapie resulteert in zowel falen van de behandeling als de ongepaste voortzetting van een hoge dosis CS-behandeling, wat leidt tot meerdere bijwerkingen.
Reden voor het onderzoek:
Een bepaalde patiëntensubgroep (zeer symptomatisch met afwezigheid van eosinofiele luchtwegontsteking) wordt soms aangeduid als een 'discordante ziekte' (dissociatie tussen symptomen en T2-biomarkers) en vertegenwoordigt een significante onvervulde klinische behoefte. Deze populatie met een lage T2-biomarker bestaat voornamelijk uit vrouwen met een hoge prevalentie van obesitas en stemmingsstoornissen (angst/depressie), wat suggereert dat extrapulmonale factoren de symptomen van deze subgroep van ernstige astmatische vrouwelijke patiënten significant beïnvloeden. Andere gegevens ondersteunen deze observaties, waaronder een eerdere clusteranalyse, die een spectrum van fenotypes aan het licht bracht die bestaan binnen ernstig astma en met name deze "zwaarlijvige niet-eosinofiele" (T2 biomarker laag) overwegend vrouwelijke groep patiënten werd duidelijk geïdentificeerd. Er is geen specifieke behandeling gericht op deze groep en andere mechanismen zijn waarschijnlijk betrokken bij aanhoudende symptomen. Een belangrijke stap bij het beoordelen en beheren van deze groep is het ontwikkelen van een systematisch proces voor het identificeren van de redenen voor aanhoudende symptomen, inclusief symptomen die niet specifiek verband houden met astma, en wij zijn van mening dat CPEST-tests bij uitstek geschikt zijn voor dit doel.
Rationale voor cardiopulmonale inspanningsstresstests Een klinisch bruikbaar hulpmiddel bij het bepalen van het mechanisme van symptomen bij patiënten met ernstige astma is CPEST. CPEST kan worden gebruikt om andere bijdragende factoren dan astma te identificeren, bijvoorbeeld hyperventilatie, ademhalingspatroonstoornis, induceerbare larynxobstructie, beademingsbeperking als gevolg van vaste luchtstroomobstructie en fysieke deconditionering. Een eerdere retrospectieve studie waarin het gebruik van CPEST in een niet-geselecteerde populatie met moeilijk astma werd beoordeeld, identificeerde meerdere niet-pulmonale mechanismen voor fysiologische beperkingen, evenals patiënten met normale CPEST ondanks zelfgerapporteerde hoge symptoomlast. Ze ontdekten dat CPEST kan worden gebruikt om de behandeling beter te richten, inclusief vermindering van CS-therapie met hoge doses. Deze studie bracht de symptomen echter niet in verband met onderliggende T2-biomarkers, die op dat moment niet routinematig werden gemeten, wat een cruciaal nieuw onderdeel van deze studie is.
Op dit moment is de standaardzorg bij astma niet beoordelingsgestuurd of gebaseerd op objectieve testen via modaliteiten zoals CPEST. We zullen patiënten bestuderen met een "discordante" ziekte (T2-biomarker en symptomen niet in overeenstemming) en "concordante" ziekte (T2-biomarker en symptomen zijn in overeenstemming). Biomarker laag wordt gedefinieerd volgens de GINA-richtlijnen als (FeNO<20 ppb EN bloed-eosinofielentelling<150 cellen/µL) en symptoom laag wordt gedefinieerd als ACQ <1,5. 64 patiënten zullen voor deze studie worden gerekruteerd en in subgroepen worden ingedeeld, afhankelijk van de T2-biologie en -symptomen, zoals hieronder:
Discordante ziekte (n=40) A) Symptoom hoog/T2-biomarker laag (20 deelnemers) B) Symptoom laag/T2-biomarker hoog (20 deelnemers)
Concordante ziekte (n=24) C) Symptoom laag/T2-biomarker laag (12 deelnemers) D) Symptoom hoog/T2-biomarker hoog (12 deelnemers)
Studiedoel:
Om de belangrijkste demografische, klinische en fysiologische verschillen in deze verschillende patiëntengroepen met ernstige astma te beoordelen om mechanismen van aanhoudende kortademigheid en inspanningsbeperking bij T2-biomarker lage patiënten te definiëren.
Hypothese:
Onze hypothese is dat CPEST precies het mechanisme zal bepalen van aanhoudende kortademigheid en inspanningsbeperking bij patiënten met veel symptomen (ACQ ≥ 1,5) maar T2-biomarker laag (FeNO <20 ppb EN aantal eosinofielen in het bloed <150 cellen/µL), waardoor interventie beter kan worden gericht strategieën om de symptoomlast in deze subgroep te verbeteren.
DOELSTELLINGEN EN UITKOMSTMATEN:
Om de maximale inspanningstolerantie en beperkende factoren bij piekinspanning in verschillende patiëntengroepen met ernstige astma te beschrijven, worden de volgende fysiologische parameters geregistreerd (bevindingen zijn niet beperkt tot deze parameters):
- Piek zuurstofgehalte/VO2 max (PVO2)
- Anaerobe drempel (AT)
- Maximale hartslag (HRmax)
- Bloeddrukrespons (BP)
- Inspiratoire flow-volumelusparameters,
- Spirometrie na inspanning
- Piek inspanning O2-puls
- Ventilatiereserve (% van MVV)
- SpO2 (%) bij piek
- Eindgetijde CO2
- Ademhalingsequivalent voor kooldioxide en zuurstof (Ve/VCO2 en Ve/VO2) bij anaerobe drempel R
- Rust/piek respiratoire uitwisselingsverhouding
We zullen de bovenstaande fysiologische metingen ook relateren aan de onderstaande routinematig gemeten astmaparameters en metingen van fysieke activiteit:
Symptoomscores (ACQ-5, BORG-score) Kwaliteit van leven scores/beoordelingen (Mini-astma kwaliteit van leven vragenlijst [mini-AQLQ] en St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Niveaus van angst (Hospital Anxiety-Depression score [HADS] ) Niveaus van depressie (HADS-score) Hyperventilatie (Nijmegen-vragenlijst) Gebruik van kortwerkende bèta-2-agonisten (SABA-gebruik) [Dispensing records] Biomarker-niveaus (bloed Eos en FeNO) WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ)
De inspanningstest zal worden beoordeeld door een cardiopulmonale testexpert die blind is voor het biomarkerprofiel om de klinische diagnose veroorzaakt door inspanningsbeperking te bepalen op basis van inspanningstestgegevens.
Verkennende analyse:
De CPEST-resultaten zullen beschikbaar zijn voor het ziekenhuispersoneel (zoals in de normale klinische praktijk) en een behandelplan dat alle factoren aanpakt, zal worden bepaald tijdens de vergadering van het multidisciplinaire team (MDT) voor ernstig astma. Verwijzingen kunnen worden gedaan naar MDT-leden, waaronder fysiotherapie, logopedie en klinische psychologie, in overeenstemming met de standaardzorg in de klinische praktijk.
De patiënten in deze studie zullen na 6 maanden worden gevolgd in routinezorg om de onderstaande resultaten vast te stellen:
- Symptoomscores (ACQ5, BORG-score)
- Kwaliteit van leven score/beoordelingen (Mini-astma kwaliteit van leven vragenlijst [mini-AQLQ] en St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
- Niveaus van angst (HADS-score)
- Niveaus van depressie (HADS-score)
- Mate van hyperventilatie (Vragenlijst Nijmegen)
- Perceptie van fysieke activiteit (WHO Physical Global Activity Questionnaire)
- SABA verbruik (aflevergegevens [binnen 1 jaar])
- Dosis CS op het eindpunt van de studie
- Vereiste voor reddingskuur van prednisolon of ziekenhuisopname voor astma op het moment van follow-up
- Percentage patiënten op OCS aan het einde van de studie
- Veranderingen in de longfunctie (tussen voltooiing van de studie en follow-up na 6 maanden)
- Biomarkerniveaus (bloed-eosinofielen en FeNO)
De observationele follow-upreview kan bruikbare pilootgegevens opleveren om een formele gerandomiseerde controlestudie van multidisciplinaire interventie mogelijk te maken in deze populatie met weinig biomarkers en veel symptomen.
STUDIE-OPSTELLING Dit is een Britse single-center studie bij de tertiaire zorg voor moeilijke astma van de Belfast Health & Social Care Trust. CPEST zal worden uitgevoerd in de Clinical Research Facility op de locatie van het Belfast City Hospital (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) in aanwezigheid van de hoofdonderzoeker/afgevaardigde en de CPEST-fysioloog.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Northern Ireland
-
Belfast, Northern Ireland, Verenigd Koninkrijk
- Queen's University Belfast
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria
Alle deelnemende patiënten zullen de Regional Severe Asthma Service van Belfast Trust bijwonen en zullen:
- Leeftijd ≥ 18 en ≤ 80 jaar bij screeningsbezoek
- In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het onderzoeksprotocol
- Ernstig astma bevestigd na beoordeling door een astmaspecialist volgens GINA-richtlijnen (1)
- Gediagnosticeerd met astma ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening en op GINA Stap 4/5-behandeling, inclusief degenen die een biologische therapie volgen
- Op optimaal medisch management zoals bepaald door de clinicus
Uitsluitingscriteria
Uitsluitingscriteria zijn:
- Elke absolute contra-indicatie voor CPEST (acuut myocardinfarct (3-5 dagen), onstabiele angina ongecontroleerde aritmie die symptomen of hemodynamische compromissen veroorzaakt, syncope, actieve endocarditis, acute myocarditis/pericarditis, symptomatische ernstige aortastenose, ongecontroleerd hartfalen, vermoede dissectie of lekkende aorta aneurysma, ongecontroleerde astma, arteriële desaturatie in rust op kamerlucht <85%) (15)
- Acute exacerbatie waarvoor orale corticosteroïden nodig waren in de voorgaande 4 weken vóór het eerste bezoek
- Geschiedenis van huidig alcohol-, drugs- of chemisch misbruik of misbruik in het verleden dat de volledige deelname van de deelnemer aan het onderzoek zou belemmeren of in gevaar zou brengen, naar de mening van de onderzoeker
- Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen na beoordeling (of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke langer is)
- Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Andere klinisch significante medische ziekte of ongecontroleerde bijkomende ziekte ondanks behandeling die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk van invloed is op het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Symptoom hoog/T2-biomarker laag (20 deelnemers)
[ACQ≥ 1,5 FeNO<20 ppb EN aantal eosinofielen in bloed<150 cellen/µL].
Tijdens het studiebezoek ondergaan patiënten het volgende; COVID Laterale flow-test (24 en 48 uur voorafgaand aan het beoordelingsbezoek), geïnformeerde toestemming, medische geschiedenis en demografische basislijn, metingen van vitale functies, gewicht/lengte/BMI, medicatiebeoordeling, gelijktijdige medicatiecontrole inclusief techniek, medische therapietrouw en zelfmanagement plan, Lichamelijk onderzoek, Urinezwangerschapstest (indien relevant), HADS-score voor depressie, HADS-score voor angst, ACQ-5, Mini-AQLQ (QoL), St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), Nijmeegse hyperventilatiescore, BORG-score, WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ), Hematology (FBC), Bio-banked samples: EDTA en urine (Eicosanoids), Spirometrie, FeNO, Inspanningstest (CPEST) Na 6 maanden follow-up, in routinematige klinische zorg, zullen deelnemers hetzelfde invullen beoordelingen.
Ze hoeven geen monsters te verstrekken voor biobanking of een herhaalde CPEST uit te voeren.
|
Het onderzoek is observationeel en puur verkennend.
We zullen cardiopulmonale inspanningstests gebruiken om de mate van fitheid en oorzaken van symptomen in de voorgestelde groepen te beoordelen.
|
|
Symptoom laag/T2-biomarker hoog (20 deelnemers)
[ACQ<1,5 EN FeNO≥20 ppb EN bloed-eosinofielentelling≥150 cellen/µL] Tijdens het studiebezoek ondergaan de patiënten het volgende; COVID Laterale flow-test (24 en 48 uur voorafgaand aan het beoordelingsbezoek), geïnformeerde toestemming, medische geschiedenis en demografische basislijn, metingen van vitale functies, gewicht/lengte/BMI, medicatiebeoordeling, gelijktijdige medicatiecontrole inclusief techniek, medische therapietrouw en zelfmanagement plan, Lichamelijk onderzoek, Urinezwangerschapstest (indien relevant), HADS-score voor depressie, HADS-score voor angst, ACQ-5, Mini-AQLQ (QoL), St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), Nijmeegse hyperventilatiescore, BORG-score, WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ), Hematology (FBC), Bio-banked samples: EDTA en urine (Eicosanoids), Spirometrie, FeNO, Inspanningstest (CPEST) Na 6 maanden follow-up, in routinematige klinische zorg, zullen deelnemers hetzelfde invullen beoordelingen.
Ze hoeven geen monsters te verstrekken voor biobanking of een herhaalde CPEST uit te voeren.
|
Het onderzoek is observationeel en puur verkennend.
We zullen cardiopulmonale inspanningstests gebruiken om de mate van fitheid en oorzaken van symptomen in de voorgestelde groepen te beoordelen.
|
|
Symptoom laag/T2-biomarker laag (12 deelnemers)
[ACQ<1,5 EN FeNO<20 ppb EN bloed-eosinofielentelling<150 cellen/µL] Tijdens het studiebezoek ondergaan de patiënten het volgende; COVID Laterale flow-test (24 en 48 uur voorafgaand aan het beoordelingsbezoek), geïnformeerde toestemming, medische geschiedenis en demografische basislijn, metingen van vitale functies, gewicht/lengte/BMI, medicatiebeoordeling, gelijktijdige medicatiecontrole inclusief techniek, medische therapietrouw en zelfmanagement plan, Lichamelijk onderzoek, Urinezwangerschapstest (indien relevant), HADS-score voor depressie, HADS-score voor angst, ACQ-5, Mini-AQLQ (QoL), St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), Nijmeegse hyperventilatiescore, BORG-score, WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ), Hematology (FBC), Bio-banked samples: EDTA en urine (Eicosanoids), Spirometrie, FeNO, Inspanningstest (CPEST) Na 6 maanden follow-up, in routinematige klinische zorg, zullen deelnemers hetzelfde invullen beoordelingen.
Ze hoeven geen monsters te verstrekken voor biobanking of een herhaalde CPEST uit te voeren.
|
Het onderzoek is observationeel en puur verkennend.
We zullen cardiopulmonale inspanningstests gebruiken om de mate van fitheid en oorzaken van symptomen in de voorgestelde groepen te beoordelen.
|
|
Symptoom hoog/T2-biomarker hoog (12 deelnemers)
[ACQ≥ 1,5 EN FeNO≥20 ppb EN bloed-eosinofielentelling≥150 cellen/µL] Tijdens het studiebezoek ondergaan de patiënten het volgende; COVID Laterale flow-test (24 en 48 uur voorafgaand aan het beoordelingsbezoek), geïnformeerde toestemming, medische geschiedenis en demografische basislijn, metingen van vitale functies, gewicht/lengte/BMI, medicatiebeoordeling, gelijktijdige medicatiecontrole inclusief techniek, medische therapietrouw en zelfmanagement plan, Lichamelijk onderzoek, Urinezwangerschapstest (indien relevant), HADS-score voor depressie, HADS-score voor angst, ACQ-5, Mini-AQLQ (QoL), St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), Nijmeegse hyperventilatiescore, BORG-score, WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ), Hematology (FBC), Bio-banked samples: EDTA en urine (Eicosanoids), Spirometrie, FeNO, Inspanningstest (CPEST) Na 6 maanden follow-up, in routinematige klinische zorg, zullen deelnemers hetzelfde invullen beoordelingen.
Ze hoeven geen monsters te verstrekken voor biobanking of een herhaalde CPEST uit te voeren.
|
Het onderzoek is observationeel en puur verkennend.
We zullen cardiopulmonale inspanningstests gebruiken om de mate van fitheid en oorzaken van symptomen in de voorgestelde groepen te beoordelen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
DOELSTELLINGEN EN UITKOMSTMATEN
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De uitkomsten van dit onderzoek zijn puur verkennend.
We zullen de maximale inspanningstolerantie en beperkende factoren bij piekbelasting in verschillende patiëntengroepen met ernstig astma beschrijven met behulp van de fysiologische parameters afgeleid van CPEST.
|
6 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
VERKENNENDE ANALYSE
Tijdsspanne: 6 MAANDEN
|
CPEST-resultaten zullen beschikbaar zijn voor het ziekenhuispersoneel (zoals in de normale klinische praktijk) en een behandelplan dat alle factoren aanpakt, zal worden bepaald tijdens de vergadering van het multidisciplinaire team (MDT) voor ernstig astma.
Verwijzingen kunnen worden gedaan naar MDT-leden, waaronder fysiotherapie, logopedie en klinische psychologie, in overeenstemming met de standaardzorg in de klinische praktijk.
|
6 MAANDEN
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Liam G Heaney, MD, Queens University Belfast
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- B22/23
- 320351 (Andere identificatie: IRAS ID)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .