Wykorzystanie testów wysiłkowych do zbadania różnic między pacjentami z ciężką astmą

Wstęp:

Astma dotyka około 300 milionów ludzi na całym świecie, a częstość występowania sięga 15% i szacuje się, że była przyczyną 461 000 zgonów w 2019 roku. Astma ma wyższy wskaźnik lat życia skorygowanych niepełnosprawnością na 100 000 populacji niż cukrzyca i rak piersi, przy czym znaczna część tej nadmiernej niesprawności jest zgłaszana u 10-20% astmatyków, u których kontrola choroby jest trudna. Tradycyjnie wytyczne dotyczące leczenia astmy zalecają stopniowe zwiększanie CS wraz z innymi terapiami wspomagającymi w celu uzyskania kontroli objawów przy jednoczesnej redukcji zaostrzeń. Aktualne wytyczne zalecają również zmniejszenie CS po 3 miesiącach, gdy uzyskana zostanie optymalna kontrola. W przypadku wielu pacjentów ta strategia działa dobrze, ale u pacjentów z ciężką astmą objawy często utrzymują się pomimo maksymalnego leczenia. Obecnie nie ma wystandaryzowanego obiektywnego narzędzia oceny pacjentów z ciężką astmą, u których nadal występują silne objawy.

Patofizjologia:

Astma jest wspierana przez eozynofilowe zapalenie wywołane cytokinami typu 2 (T2), z dobrze zdefiniowanymi kluczowymi cytokinami zapalnymi (interleukinami (IL) -4, IL-5 i IL-13) i to właśnie ten proces zapalny odpowiada na leczenie kortykosteroidami (6). Wszystkie obecnie dostępne nowe terapie biologiczne specyficznie celują w oś T2-cytokiny (IL-5 [mepolizumab, benralizumab i reslizumab], IL-4/13 [blokada IL4R-dupilumab]. Inne leki celują w szlaki upstream poprzez hamowanie alarmyn nabłonkowych [IL-33 i limfopoetyny zrębu grasicy (TSLP – Tezepelumab, obecnie niezatwierdzony). Te liczne nowe leki biologiczne mają na celu przede wszystkim zmniejszenie ostrych zaostrzeń astmy i narażenia na doustne kortykosteroidy. Ten proces zapalny można ocenić w klinice za pomocą rutynowo oznaczanych biomarkerów, liczby eozynofili we krwi (IL-5) i frakcjonowanego wydychanego tlenku azotu (FeNO [IL-13]). Następnie pacjentów uważa się za „niskiego biomarkera T2”, gdy FeNO <20 i eozynofile we krwi <150 (niski biomarker T2). Nie udowodniono, aby dodatkowe leczenie kortykosteroidami lub obecnie dostępna terapia biologiczna przynosiły jakiekolwiek korzyści terapeutyczne pacjentom z niskim poziomem biomarkera T2. Co więcej, coraz częściej stwierdza się klinicznie, że objawy duszności i świszczącego oddechu w tej populacji z ciężką astmą są często spowodowane dodatkowymi chorobami płucnymi (otyłość i lęk/depresja). Leczenie tych objawów za pomocą kortykosteroidów lub terapii biologicznej skutkuje zarówno niepowodzeniem leczenia, jak i niewłaściwą kontynuacją leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach, co prowadzi do wielu działań niepożądanych.

Uzasadnienie badania:

Określona podgrupa pacjentów (wysoce objawowa, bez eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych) jest czasami określana jako cierpiąca na „chorobę niezgodną” (rozbieżność między objawami a biomarkerami T2) i stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę kliniczną. Ta populacja z niskimi biomarkerami T2 to głównie kobiety z dużą częstością występowania otyłości i zaburzeń nastroju (lęk/depresja), co sugeruje, że czynniki pozapłucne znacząco wpływają na objawy w tej podgrupie pacjentek z ciężką astmą. Inne dane potwierdzają te obserwacje, w tym poprzednia analiza skupień, która uwydatniła spektrum fenotypów występujących w ciężkiej astmie, a zwłaszcza wyraźnie zidentyfikowano tę „otyłą, nieeozynofilową” (niski biomarker T2) grupę pacjentów, w której przeważają kobiety. Żadne specyficzne leczenie nie jest ukierunkowane na tę grupę, a inne mechanizmy prawdopodobnie będą zaangażowane w utrzymujące się objawy. Kluczowym krokiem w ocenie i leczeniu tej grupy jest opracowanie systematycznego procesu identyfikacji przyczyn uporczywych objawów, w tym tych, które nie są specyficznie związane z astmą, i uważamy, że test CPEST idealnie nadaje się do tego celu.

Uzasadnienie dla testów wysiłkowych krążeniowo-oddechowych Jednym z klinicznie przydatnych narzędzi do określania mechanizmu objawów u pacjentów z ciężką astmą jest CPEST. CPEST można wykorzystać do identyfikacji czynników przyczyniających się, innych niż astma, na przykład hiperwentylacji, zaburzeń wzorca oddychania, indukowanej niedrożności krtani, ograniczenia wentylacji z powodu stałej przeszkody w przepływie powietrza i osłabienia fizycznego. W poprzednim retrospektywnym badaniu oceniającym zastosowanie CPEST w niewyselekcjonowanej populacji pacjentów z trudną astmą zidentyfikowano wiele pozapłucnych mechanizmów ograniczeń fizjologicznych, jak również pacjentów z prawidłowym CPEST pomimo zgłaszanego przez samych pacjentów dużego obciążenia objawami. Odkryli, że CPEST można zastosować do bardziej odpowiedniego ukierunkowania leczenia, w tym do zmniejszenia terapii kortykosteroidami w dużych dawkach. Jednak w tym badaniu nie powiązano objawów z podstawowymi biomarkerami T2, które nie były rutynowo mierzone w tamtym czasie, co jest krytycznym nowym elementem tego badania.

Obecnie standardowa opieka nad astmą nie jest oparta na ocenie ani na obiektywnych testach, takich jak CPEST. Będziemy badać pacjentów z chorobą „niezgodną” (biomarker T2 i objawy nie są wyrównane) i chorobą „zgodną” (biomarker T2 i objawy są wyrównane). Niski poziom biomarkera zostanie zdefiniowany zgodnie z wytycznymi GINA jako (FeNO<20 ppb ORAZ liczba eozynofili we krwi <150 komórek/µl), a niski poziom objawów zostanie zdefiniowany jako ACQ <1,5. 64 pacjentów zostanie zrekrutowanych do tego badania i podzielonych na podgrupy w zależności od biologii T2 i objawów, jak poniżej:

Niezgodna choroba (n= 40) A) Wysokie objawy / niski biomarker T2 (20 uczestników) B) Niskie objawy / wysoki biomarker T2 (20 uczestników)

Choroba zgodna (n=24) C) Niski poziom objawów/niski poziom biomarkera T2 (12 uczestników) D) Wysoki poziom objawów/wysoki poziom biomarkera T2 (12 uczestników)

Cel badania:

Ocena kluczowych różnic demograficznych, klinicznych i fizjologicznych w tych odrębnych grupach pacjentów z ciężką astmą w celu określenia mechanizmów uporczywej duszności i ograniczenia wysiłkowego u pacjentów z niskim poziomem biomarkera T2.

Hipoteza:

Stawiamy hipotezę, że CPEST precyzyjnie określi mechanizm utrzymującej się duszności i ograniczenia wysiłkowego u pacjentów z wysokimi objawami (ACQ ≥ 1,5), ale niskimi biomarkerami T2 (FeNO <20 ppb ORAZ liczba eozynofili we krwi <150 komórek/µl), umożliwiając lepsze ukierunkowanie interwencji strategie zmniejszania nasilenia objawów w tej podgrupie.

CELE I MIERNIKI REZULTATÓW:

Aby opisać maksymalną tolerancję wysiłku i czynniki ograniczające podczas szczytowego wysiłku w różnych grupach pacjentów z ciężką astmą – rejestrowane będą następujące parametry fizjologiczne (wyniki nie ograniczają się do tych parametrów):

• Szczytowa zawartość tlenu/VO2 max (PVO2)
• Próg beztlenowy (AT)
• Maksymalne tętno (HRmaks.)
• Odpowiedź ciśnienia krwi (BP)
• Wdechowe parametry pętli przepływ-objętość,
• Spirometria powysiłkowa
• Szczytowy puls O2 podczas ćwiczeń
• Rezerwa wentylacyjna (% MVV)
• SpO2 (%) w szczycie
• Końcowo-wydechowy CO2
• Równoważnik wentylacyjny dla dwutlenku węgla i tlenu (Ve/VCO2 i Ve/VO2) na progu beztlenowym R
• Spoczynkowy / szczytowy stosunek wymiany oddechowej

Powiążemy również powyższe pomiary fizjologiczne z poniższymi rutynowo mierzonymi parametrami astmy i pomiarami aktywności fizycznej:

Punktacje objawów (ACQ-5, wynik BORG) Wyniki/oceny jakości życia (kwestionariusz jakości życia w mini-astmie [mini-AQLQ] i kwestionariusz oddechowy St Georges [SGRQ]) Poziomy lęku (skala szpitalnego lęku-depresji [HADS] ) Poziomy depresji (wynik HADS) Hiperwentylacja (kwestionariusz Nijmegen) Stosowanie krótko działających agonistów beta-2 (stosowanie SABA) [Zapisy wydawania leków] Poziomy biomarkerów (Eos i FeNO we krwi) Kwestionariusz globalnej aktywności fizycznej WHO (GPAQ)

Test wysiłkowy zostanie zweryfikowany przez eksperta ds. testów krążeniowo-oddechowych, który nie zna profilu biomarkerów, aby określić kliniczną diagnozę spowodowaną ograniczeniem wysiłkowym na podstawie danych z testu wysiłkowego.

Analiza eksploracyjna:

Wyniki CPEST będą dostępne dla personelu kliniki (tak jak w normalnej praktyce klinicznej), a plan leczenia uwzględniający wszelkie czynniki zostanie ustalony na spotkaniu wielodyscyplinarnego zespołu ds. ciężkiej astmy (MDT). Skierowania mogą być skierowane do członków MDT, w tym fizjoterapii, terapii mowy i języka oraz psychologii klinicznej, zgodnie ze standardową opieką w praktyce klinicznej.

Pacjenci biorący udział w tym badaniu zostaną objęci rutynową opieką po 6 miesiącach w celu określenia poniższych wyników:

• Punktacja objawów (ACQ5, wynik BORG)
• Ocena/ocena jakości życia (kwestionariusz jakości życia w mini-astmie [mini-AQLQ] i kwestionariusz St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Poziomy lęku (wynik HADS)
• Poziomy depresji (wynik HADS)
• Poziom hiperwentylacji (Kwestionariusz Nijmegen)
• Postrzeganie aktywności fizycznej (Kwestionariusz Globalnej Aktywności Fizycznej WHO)
• Wykorzystanie SABA (zapisy wydań [w ciągu 1 roku])
• Dawka CS w punkcie końcowym badania
• Konieczność zastosowania doraźnej kuracji prednizolonem lub przyjęcia do szpitala z powodu astmy w czasie obserwacji
• Odsetek pacjentów stosujących OCS na koniec badania
• Zmiany czynności płuc (między zakończeniem badania a 6-miesięczną obserwacją)
• Poziomy biomarkerów (eozynofile we krwi i FeNO)

Obserwacyjny przegląd uzupełniający może dostarczyć użytecznych danych pilotażowych, aby umożliwić zasilanie formalnej randomizowanej próby kontrolnej interdyscyplinarnej interwencji w tej populacji o niskim poziomie biomarkerów i wysokim poziomie objawów.

WARUNKI BADANIA Jest to jednoośrodkowe badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w placówce opieki trzeciorzędowej zajmującej się astmą w Belfast Health & Social Care Trust. Badanie CPEST zostanie przeprowadzone w Ośrodku Badań Klinicznych na terenie szpitala miejskiego w Belfaście (Instytut Medycyny Eksperymentalnej Wellcome-Wolfson) w obecności głównego badacza/delegata i fizjologa CPEST.