Usando o teste de exercício para explorar as diferenças entre pacientes com asma grave

Introdução:

A asma afeta aproximadamente 300 milhões de pessoas em todo o mundo, com uma prevalência de até 15% e foi estimada como a causa de 461.000 mortes em 2019. A asma tem um maior número de anos de vida ajustados por incapacidade por 100.000 habitantes do que o diabetes e o câncer de mama, com grande parte desse excesso de incapacidade relatada em 10 a 20% dos asmáticos que têm um controle desafiador da doença. Tradicionalmente, as diretrizes de manejo da asma defendem uma abordagem gradual que aumenta gradualmente a cesárea junto com outras terapias adjuvantes para alcançar o controle dos sintomas enquanto reduz as exacerbações. As diretrizes atuais também recomendam a redução do CS após 3 meses, quando o controle ideal é alcançado. Para muitos pacientes, esta estratégia funciona bem, mas em pacientes com asma grave, os sintomas geralmente persistem apesar de estarem em tratamento máximo. Atualmente, não existe uma ferramenta de avaliação objetiva padronizada ao avaliar pacientes com asma grave que permanecem altamente sintomáticos.

Fisiopatologia:

A asma é sustentada por inflamação eosinofílica impulsionada por citocinas do tipo 2 (T2), com citocinas inflamatórias chave bem definidas (interleucinas (IL) -4, IL-5 e IL-13), e é este processo inflamatório que responde ao tratamento CS (6). Todas as novas terapias biológicas atualmente disponíveis visam especificamente o eixo T2-citocina (IL-5 [mepolizumabe, benralizumabe e reslizumabe], IL-4/13 [bloqueio de IL4R -dupilumabe]. Outras drogas têm como alvo as vias ascendentes inibindo as alarminas epiteliais [IL-33 e linfopoietina estromal tímica (TSLP - Tezepelumab, atualmente não aprovado). Esses múltiplos novos tratamentos biológicos visam principalmente reduzir as exacerbações agudas da asma e a exposição oral ao CS. Esse processo inflamatório pode ser avaliado na clínica por meio de biomarcadores medidos rotineiramente, contagem de eosinófilos no sangue (IL-5) e fração exalada de óxido nítrico (FeNO [IL-13]). Posteriormente, os pacientes são considerados "biomarcador T2 baixo" quando FeNO <20 e eosinófilos no sangue <150 (biomarcador T2 baixo). O tratamento adicional com CS ou a terapia biológica atualmente disponível não provou ter nenhum benefício terapêutico em pacientes com baixo biomarcador T2. Além disso, é cada vez mais reconhecido clinicamente que os sintomas de falta de ar e pieira nesta população com asma grave são muitas vezes devidos a comorbidades extrapulmonares (obesidade e ansiedade/depressão). Tratar esses sintomas com CS ou terapia biológica resulta em falha do tratamento e na continuação inadequada do tratamento com altas doses de CS, levando a múltiplos efeitos colaterais.

Justificativa do estudo:

Um determinado subgrupo de pacientes (altamente sintomáticos com ausência de inflamação eosinofílica das vias aéreas) é algumas vezes referido como tendo "doença discordante" (dissociação entre sintomas e biomarcadores T2) e representa uma necessidade clínica significativa não atendida. Essa população com baixo biomarcador T2 é predominantemente feminina, com alta prevalência de obesidade e distúrbios do humor (ansiedade/depressão), sugerindo que fatores extrapulmonares influenciam significativamente os sintomas nesse subgrupo de pacientes asmáticas graves do sexo feminino. Outros dados apóiam essas observações, incluindo uma análise de cluster anterior, que destacou um espectro de fenótipos existentes na asma grave e, notavelmente, esse grupo de pacientes predominantemente feminino "obeso não eosinofílico" (biomarcador T2 baixo) foi claramente identificado. Nenhum tratamento específico visa esse grupo e outros mecanismos provavelmente estão envolvidos na persistência dos sintomas. Um passo fundamental na avaliação e manejo desse grupo é desenvolver um processo sistemático para identificar as razões dos sintomas persistentes, incluindo aqueles não especificamente relacionados à asma, e acreditamos que o teste CPEST é ideal para essa finalidade.

Justificativa para o teste de esforço cardiopulmonar Uma ferramenta clinicamente útil para determinar o mecanismo dos sintomas em pacientes com asma grave é o CPEST. O CPEST pode ser usado para identificar fatores contribuintes, além da asma, por exemplo, hiperventilação, distúrbio do padrão respiratório, obstrução laríngea induzível, limitação ventilatória devido à obstrução fixa do fluxo de ar e descondicionamento físico. Um estudo retrospectivo anterior avaliando o uso de CPEST em uma população não selecionada de asma difícil identificou múltiplos mecanismos não pulmonares para limitações fisiológicas, bem como pacientes com CPEST normal, apesar da alta carga de sintomas auto-relatada. Eles descobriram que o CPEST pode ser usado para direcionar o tratamento de forma mais adequada, incluindo a redução da terapia com altas doses de CS. No entanto, este estudo não relacionou os sintomas aos biomarcadores T2 subjacentes, que não eram medidos rotineiramente na época, o que é um novo componente crítico deste estudo.

Atualmente, o tratamento padrão em asma não é conduzido por avaliação ou baseado em testes objetivos por meio de modalidades como o CPEST. Estudaremos pacientes com doença "discordante" (biomarcador T2 e sintomas não alinhados) e doença "concordante" (biomarcador T2 e sintomas alinhados). O biomarcador baixo será definido de acordo com as diretrizes da GINA como (FeNO<20 ppb E contagem de eosinófilos no sangue <150 células/µL) e o baixo sintoma será definido como ACQ <1,5. 64 pacientes serão recrutados para este estudo e subagrupados dependendo da biologia e sintomas de T2, conforme abaixo:

Doença discordante (n= 40) A) Sintoma alto/biomarcador T2 baixo (20 participantes) B) Sintoma baixo/biomarcador T2 alto (20 participantes)

Doença concordante (n= 24) C) Sintoma baixo/biomarcador T2 baixo (12 participantes) D) Sintoma alto/biomarcador T2 alto (12 participantes)

Objetivo do estudo:

Avaliar as principais diferenças demográficas, clínicas e fisiológicas nesses grupos distintos de pacientes com asma grave para definir os mecanismos de falta de ar persistente e limitação de esforço em pacientes com baixo biomarcador T2.

Hipótese:

Nossa hipótese é que o CPEST determinará com precisão o mecanismo de falta de ar persistente e limitação de esforço em pacientes com sintomas elevados (ACQ ≥ 1,5), mas biomarcador T2 baixo (FeNO <20 ppb E contagem de eosinófilos no sangue <150 células/µL), permitindo um melhor direcionamento da intervenção estratégias para melhorar a carga de sintomas neste subgrupo.

OBJETIVOS E MEDIDAS DE RESULTADO:

Para descrever a tolerância máxima ao exercício e os fatores limitantes no pico do exercício em grupos distintos de pacientes com asma grave - os seguintes parâmetros fisiológicos serão registrados (os resultados não estão limitados a esses parâmetros):

• Conteúdo máximo de oxigênio/VO2 máximo (PVO2)
• Limiar anaeróbico (AT)
• Frequência cardíaca máxima (FCmáx)
• Resposta da pressão arterial (PA)
• Parâmetros de loop de fluxo-volume inspiratório,
• Espirometria pós-exercício
• Pulso de pico de O2 de exercício
• Reserva ventilatória (% de VVM)
• SpO2 (%) no pico
• CO2 expirado
• Equivalente ventilatório para dióxido de carbono e oxigênio (Ve/VCO2 e Ve/VO2) no limiar anaeróbio R
• Razão de troca respiratória repouso/pico

Também relacionaremos as medidas fisiológicas acima com os parâmetros de asma medidos rotineiramente e medidas de atividade física abaixo:

Pontuações de sintomas (ACQ-5, pontuação de BORG) Pontuações/avaliações de qualidade de vida (questionário de qualidade de vida mini-asma [mini-AQLQ] e questionário respiratório St Georges [SGRQ]) Níveis de ansiedade (escore hospitalar de ansiedade-depressão [HADS] ) Níveis de depressão (pontuação HADS) Hiperventilação (Questionário de Nijmegen) Uso de beta-2 agonista de curta duração (uso de SABA) [Registros de dispensa] Níveis de biomarcadores (Eos e FeNO no sangue) Questionário de atividade física global da OMS (GPAQ)

O teste de exercício será revisado por um especialista em teste cardiopulmonar cego ao perfil de biomarcador para determinar o diagnóstico clínico causado pela limitação ao esforço com base nos dados do teste de exercício.

Análise exploratória:

Os resultados do CPEST estarão disponíveis para a equipe clínica (como seria na prática clínica normal) e um plano de tratamento abordando quaisquer fatores será determinado na reunião da equipe multidisciplinar (MDT) de asma grave. Encaminhamentos podem ser feitos para membros do MDT, incluindo fisioterapia, fonoaudiologia e psicologia clínica, de acordo com o atendimento padrão na prática clínica.

Os pacientes neste estudo serão acompanhados nos cuidados de rotina após 6 meses para identificar os resultados conforme abaixo:

• Pontuações de sintomas (ACQ5, pontuação BORG)
• Pontuação/avaliações de qualidade de vida (questionário de qualidade de vida mini-asma [mini-AQLQ] e questionário respiratório St Georges [SGRQ])
• Níveis de ansiedade (escore HADS)
• Níveis de depressão (escore HADS)
• Nível de hiperventilação (Questionário de Nijmegen)
• Percepção da atividade física (Questionário de Atividade Física Global da OMS)
• Uso SABA (Registros de distribuição [dentro de 1 ano])
• Dose de CS no ponto final do estudo
• Requisito para curso de resgate de prednisolona ou internação hospitalar por asma no momento do acompanhamento
• Proporção de pacientes em OCS no final do estudo
• Alterações na função pulmonar (entre a conclusão do estudo e o acompanhamento de 6 meses)
• Níveis de biomarcadores (Eosinófilos no sangue e FeNO)

A revisão observacional de acompanhamento pode fornecer dados piloto úteis para permitir a criação de um ensaio de controle randomizado formal de intervenção multidisciplinar nesta população com poucos biomarcadores e muitos sintomas.

LOCAL DO ESTUDO Este é um estudo de centro único no Reino Unido no serviço terciário de asma difícil do Belfast Health & Social Care Trust. O CPEST será realizado no Clinical Research Facility no Belfast City Hospital Site (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) com a presença do investigador/delegado principal e do fisiologista do CPEST.