Utilizzo di test da sforzo per esplorare le differenze dei pazienti nell'asma grave

Introduzione:

L'asma colpisce circa 300 milioni di persone in tutto il mondo con una prevalenza del 15% ed è stata stimata essere la causa di 461.000 decessi nel 2019. L'asma ha un numero di anni di vita aggiustati per la disabilità più elevato per 100.000 abitanti rispetto al diabete e al cancro al seno, con gran parte di questa disabilità in eccesso riportata nel 10-20% degli asmatici che hanno difficoltà a controllare la malattia. Tradizionalmente, le linee guida per la gestione dell'asma raccomandano un approccio graduale che aumenti gradualmente la CS insieme ad altre terapie aggiuntive per ottenere il controllo dei sintomi riducendo al contempo le riacutizzazioni. Le attuali linee guida raccomandano anche di ridurre la CS dopo 3 mesi quando si ottiene un controllo ottimale. Per molti pazienti questa strategia funziona bene, ma nei pazienti con asma grave i sintomi spesso persistono nonostante il trattamento massimo. Al momento, non esiste uno strumento di valutazione oggettiva standardizzato per valutare i pazienti con asma grave che rimangono altamente sintomatici.

Fisiopatologia:

L'asma è sostenuto dall'infiammazione eosinofila guidata dalle citochine di tipo 2 (T2), con citochine infiammatorie chiave ben definite (interleuchine (IL) -4, IL-5 e IL-13), ed è questo processo infiammatorio che risponde al trattamento con CS (6). Tutte le nuove terapie biologiche attualmente disponibili prendono di mira specificamente l'asse delle citochine T2 (IL-5 [mepolizumab, benralizumab e reslizumab], IL-4/13 [IL4R blockade -dupilumab]. Altri farmaci prendono di mira le vie a monte inibendo le allarmine epiteliali [IL-33 e la linfopoietina timica stromale (TSLP - Tezepelumab, attualmente non approvato). Questi molteplici nuovi trattamenti biologici mirano principalmente a ridurre le riacutizzazioni asmatiche acute e l'esposizione orale a CS. Questo processo infiammatorio può essere valutato in clinica utilizzando biomarcatori misurati di routine, conta degli eosinofili nel sangue (IL-5) e ossido nitrico espirato frazionato (FeNO [IL-13]). Successivamente, i pazienti sono considerati "T2-biomarcatore basso" quando FeNO <20 ed eosinofili nel sangue <150 (T2-biomarcatore basso). Il trattamento aggiuntivo con CS o la terapia biologica attualmente disponibile non ha dimostrato di avere alcun beneficio terapeutico nei pazienti con basso biomarcatore T2. Inoltre, è sempre più clinicamente riconosciuto che i sintomi di dispnea e respiro sibilante in questa popolazione di asma grave sono spesso dovuti a comorbilità extrapolmonari (obesità e ansia/depressione). Il trattamento di questi sintomi con CS o terapia biologica comporta sia il fallimento del trattamento che la continuazione inappropriata del trattamento con CS ad alte dosi che porta a molteplici effetti collaterali.

Motivazione dello studio:

Un particolare sottogruppo di pazienti (altamente sintomatico con assenza di infiammazione eosinofila delle vie aeree) viene talvolta indicato come affetto da "malattia discordante" (dissociazione tra sintomi e biomarcatori T2) e rappresenta un'importante esigenza clinica insoddisfatta. Questa popolazione a basso biomarcatore T2 è prevalentemente femminile con un'alta prevalenza di obesità e disturbi dell'umore (ansia/depressione), suggerendo che i fattori extra-polmonari influenzano significativamente i sintomi in questo sottogruppo di pazienti di sesso femminile con asma grave. Altri dati supportano queste osservazioni, inclusa una precedente analisi a grappolo, che ha evidenziato uno spettro di fenotipi esistenti nell'asma grave e, in particolare, questo gruppo di pazienti prevalentemente femminile "obesi non eosinofili" (biomarcatore T2 basso) è stato chiaramente identificato. Nessun trattamento specifico mira a questo gruppo ed è probabile che altri meccanismi siano coinvolti nella persistenza dei sintomi. Un passo fondamentale nella valutazione e nella gestione di questo gruppo è lo sviluppo di un processo sistematico per identificare le ragioni dei sintomi persistenti, compresi quelli non specificamente correlati all'asma, e riteniamo che il test CPEST sia ideale per questo scopo.

Razionale per il test da sforzo cardiopolmonare Uno strumento clinicamente utile per determinare il meccanismo dei sintomi nei pazienti con asma grave è il CPEST. Il CPEST può essere utilizzato per identificare fattori contribuenti, diversi dall'asma, ad esempio iperventilazione, disturbi del pattern respiratorio, ostruzione laringea inducibile, limitazione ventilatoria dovuta a ostruzione fissa del flusso aereo e decondizionamento fisico. Un precedente studio retrospettivo che valutava l'uso del CPEST in una popolazione non selezionata di asma difficile ha identificato molteplici meccanismi non polmonari per le limitazioni fisiologiche, nonché pazienti con CPEST normale nonostante l'elevato carico di sintomi auto-riferito. Hanno scoperto che il CPEST può essere utilizzato per indirizzare il trattamento in modo più appropriato, compresa la riduzione della terapia CS ad alte dosi. Tuttavia, questo studio non ha messo in relazione i sintomi con i biomarcatori T2 sottostanti, che all'epoca non erano misurati di routine, il che è un nuovo componente critico di questo studio.

Al momento, l'assistenza standard per l'asma non è guidata dalla valutazione o basata su test oggettivi attraverso modalità come il CPEST. Studieremo pazienti con malattia "discordante" (biomarcatore T2 e sintomi non allineati) e malattia "concordante" (biomarcatore T2 e sintomi allineati). Il biomarcatore basso sarà definito secondo le linee guida GINA come (FeNO<20 ppb E conta degli eosinofili nel sangue<150 cellule/µL) e il sintomo basso sarà definito come ACQ <1,5. 64 pazienti saranno reclutati per questo studio e suddivisi in sottogruppi in base alla biologia e ai sintomi del T2, come di seguito:

Malattia discordante (n= 40) A) Sintomo alto/T2-biomarcatore basso (20 partecipanti) B) Sintomo basso/T2-biomarcatore alto (20 partecipanti)

Malattia concordante (n= 24) C) Sintomo basso/biomarcatore T2 basso (12 partecipanti) D) Sintomo alto/biomarcatore T2 alto (12 partecipanti)

Scopo dello studio:

Valutare le principali differenze demografiche, cliniche e fisiologiche in questi distinti gruppi di pazienti con asma grave per definire i meccanismi di dispnea persistente e limitazione dello sforzo nei pazienti con basso biomarcatore T2.

Ipotesi:

Ipotizziamo che il CPEST determinerà con precisione il meccanismo della dispnea persistente e della limitazione dello sforzo nei pazienti con sintomi alti (ACQ ≥ 1,5) ma con biomarcatori T2 bassi (FeNO<20 ppb E conta degli eosinofili nel sangue <150 cellule/µL), consentendo un migliore targeting dell'intervento strategie per migliorare il carico dei sintomi in questo sottogruppo.

OBIETTIVI E MISURE DI RISULTATO:

Per descrivere la massima tolleranza all'esercizio e i fattori limitanti al picco dell'esercizio in distinti gruppi di pazienti con asma grave, verranno registrati i seguenti parametri fisiologici (i risultati non sono limitati a questi parametri):

• Contenuto massimo di ossigeno/VO2 max (PVO2)
• Soglia anaerobica (AT)
• Frequenza cardiaca massima (FCmax)
• Risposta della pressione sanguigna (PA)
• Parametri del loop flusso-volume inspiratorio,
• Spirometria post esercizio
• Impulso O2 durante l'esercizio di picco
• Riserva ventilatoria (% di MVV)
• SpO2 (%) al picco
• CO2 di fine marea
• Equivalente ventilatorio per anidride carbonica e ossigeno (Ve/VCO2 e Ve/VO2) alla soglia anaerobica R
• Rapporto di scambio respiratorio a riposo/picco

Metteremo inoltre in relazione le misure fisiologiche di cui sopra con i seguenti parametri dell'asma misurati di routine e con le misure dell'attività fisica:

Punteggi sui sintomi (ACQ-5, punteggio BORG) Punteggi/valutazioni sulla qualità della vita (questionario Mini-asthma quality of life [mini-AQLQ] e St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Livelli di ansia (punteggio ansia-depressione ospedaliera [HADS] ) Livelli di depressione (punteggio HADS) Iperventilazione (questionario di Nijmegen) Uso di beta-2 agonisti a breve durata d'azione (uso di SABA) [Registri di erogazione] Livelli di biomarcatori (Eos e FeNO nel sangue) Questionario sull'attività fisica globale dell'OMS (GPAQ)

Il test da sforzo sarà rivisto da un esperto di test cardiopolmonare cieco al profilo del biomarcatore per determinare la diagnosi clinica causata limitazione da sforzo sulla base dei dati del test da sforzo.

Analisi esplorativa:

I risultati del CPEST saranno disponibili per il personale clinico (come sarebbe nella normale pratica clinica) e durante la riunione del team multidisciplinare per l'asma grave (MDT) verrà determinato un piano di trattamento che tenga conto di qualsiasi fattore. È possibile fare riferimento a membri MDT tra cui fisioterapia, logopedia e psicologia clinica in linea con le cure standard nella pratica clinica.

I pazienti in questo studio saranno seguiti nelle cure di routine dopo 6 mesi per identificare i risultati come di seguito:

• Punteggi dei sintomi (ACQ5, punteggio BORG)
• Punteggio/valutazioni della qualità della vita (questionario Mini-asthma quality of life [mini-AQLQ] e St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Livelli di ansia (punteggio HADS)
• Livelli di depressione (punteggio HADS)
• Livello di iperventilazione (questionario Nijmegen)
• Percezione dell'attività fisica (questionario dell'OMS sull'attività fisica globale)
• Utilizzo SABA (registri di erogazione [entro 1 anno])
• Dose di CS all'endpoint dello studio
• Requisito per corso di salvataggio di prednisolone o ricovero ospedaliero per asma al momento del follow-up
• Proporzione di pazienti in OCS alla fine dello studio
• Cambiamenti nella funzione polmonare (tra il completamento dello studio e il follow-up a 6 mesi)
• Livelli di biomarcatori (eosinofili nel sangue e FeNO)

La revisione osservazionale di follow-up può fornire dati pilota utili per consentire l'alimentazione di uno studio di controllo randomizzato formale dell'intervento multidisciplinare in questa popolazione con bassi livelli di biomarcatori e alta sintomatologia.

IMPOSTAZIONE DELLO STUDIO Questo è uno studio in un unico centro nel Regno Unito presso il servizio di assistenza terziaria per l'asma difficile presso il Belfast Health & Social Care Trust. Il CPEST sarà eseguito presso la Clinical Research Facility presso il Belfast City Hospital Site (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) con la presenza del ricercatore primario/delegato e del fisiologo CPEST.