Harjoitustestien käyttäminen vaikean astman potilaiden erojen tutkimiseen

Esittely:

Astmaa sairastaa maailmanlaajuisesti noin 300 miljoonaa ihmistä, ja sen esiintyvyys on jopa 15 prosenttia, ja sen arvioitiin aiheuttavan 461 000 kuolemaa vuonna 2019. Astman työkyvyttömyyskorjattu elinvuosi 100 000 asukasta kohden on korkeampi kuin diabeteksella ja rintasyövillä, ja suuri osa tästä liiallisesta vammasta on raportoitu 10–20 prosentilla astmaatikoista, joilla on haastava sairaudenhallinta. Perinteisesti astman hallinnan suuntaviivat puoltavat asteittaista lähestymistapaa, jossa CS:ää lisätään asteittain muiden lisähoitojen ohella oireiden hallinnan saavuttamiseksi ja pahenemisvaiheiden vähentämiseksi. Nykyiset ohjeet suosittelevat myös CS:n vähentämistä 3 kuukauden kuluttua, kun optimaalinen hallinta on saavutettu. Monille potilaille tämä strategia toimii hyvin, mutta vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla oireet jatkuvat usein huolimatta maksimaalisesta hoidosta. Tällä hetkellä ei ole standardoitua objektiivista arviointityökalua arvioitaessa potilaita, joilla on vaikea astma ja jotka ovat edelleen erittäin oireellisia.

Patofysiologia:

Astman taustalla on tyypin 2 (T2) sytokiinien aiheuttama eosinofiilinen tulehdus, jossa on hyvin määritellyt keskeiset tulehdussytokiinit (interleukiinit (IL) -4, IL-5 ja IL-13), ja tämä tulehdusprosessi reagoi CS-hoitoon. (6). Kaikki tällä hetkellä saatavilla olevat uudet biologiset hoidot kohdistuvat erityisesti T2-sytokiiniakseliin (IL-5 [mepolitsumabi, benralitsumabi ja reslitsumabi], IL-4/13 [IL4R-salpaa -dupilumabi]). Muut lääkkeet kohdistuvat ylävirran reitteihin estämällä epiteelin alarmiinit [IL-33 ja kateenkorvan stroomalymfopoietiini (TSLP - Tezepelumab, tällä hetkellä ei hyväksytty). Nämä useat uudet biologiset hoidot on tarkoitettu ensisijaisesti vähentämään akuutteja astman pahenemisvaiheita ja oraalista CS-altistusta. Tämä tulehdusprosessi voidaan arvioida klinikalla käyttämällä rutiininomaisesti mitattuja biomarkkereita, veren eosinofiilien määrää (IL-5) ja fraktioitua uloshengitettyä typpioksidia (FeNO [IL-13]). Myöhemmin potilaiden katsotaan olevan "matala T2-biomarkkeri", kun FeNO <20 ja veren eosinofiilit <150 (T2-biomarkkeri matala). CS-lisähoidolla tai tällä hetkellä saatavilla olevalla biologisella hoidolla ei ole osoitettu olevan terapeuttista hyötyä potilailla, joilla on alhainen T2-biomarkkeri. Lisäksi kliinisesti tunnustetaan yhä enemmän, että hengenahdistuksen ja hengityksen vinkumisen oireet tässä vaikeassa astmapopulaatiossa johtuvat usein ylimääräisistä keuhkosairauksista (lihavuus ja ahdistuneisuus/masennus). Näiden oireiden hoitaminen CS:llä tai biologisella hoidolla johtaa sekä hoidon epäonnistumiseen että suuriannoksisen CS-hoidon sopimattomaan jatkamiseen, mikä johtaa useisiin sivuvaikutuksiin.

Tutkimuksen perustelut:

Tiettyä potilasalaryhmää (erittäin oireellista ilman eosinofiilistä hengitysteiden tulehdusta) kutsutaan joskus "sopivaksi sairaudeksi" (oireiden ja T2-biomarkkerien välinen dissosiaatio), ja se edustaa merkittävää tyydyttämätöntä kliinistä tarvetta. Tämä pieni T2-biomarkkeriväestö on pääasiassa naisia, joilla on suuri liikalihavuuden ja mielialahäiriöiden (ahdistuneisuus/masennus) esiintyvyys, mikä viittaa siihen, että keuhkojen ulkopuoliset tekijät vaikuttavat merkittävästi oireisiin tässä vakavien astmaattisten naispotilaiden alaryhmässä. Muut tiedot tukevat näitä havaintoja, mukaan lukien aikaisempi klusterianalyysi, joka korosti joukon fenotyyppejä, joita esiintyy vaikeassa astmassa, ja erityisesti tämä "lihava ei-eosinofiilinen" (T2-biomarkkeri matala) pääosin naispuolinen potilasryhmä tunnistettiin selvästi. Mikään spesifinen hoito ei kohdistu tähän ryhmään, ja muut mekanismit ovat todennäköisesti mukana jatkuvissa oireissa. Keskeinen askel tämän ryhmän arvioinnissa ja hallinnassa on kehittää systemaattinen prosessi pysyvien oireiden syiden tunnistamiseksi, mukaan lukien sellaiset, jotka eivät liity erityisesti astmaan, ja uskomme, että CPEST-testaus sopii tähän tarkoitukseen ihanteellisesti.

Sydän-keuhkojen rasitustestin perusteet Yksi kliinisesti hyödyllinen työkalu oireiden mekanismin määrittämisessä vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla on CPEST. CPEST:tä voidaan käyttää tunnistamaan muita myötävaikuttavia tekijöitä, kuten astmaa, kuten hyperventilaatiota, hengityshäiriöitä, indusoituvaa kurkunpään tukkeumaa, kiinteästä ilmavirtauksen tukkeutumisesta johtuvaa hengitysrajoitusta ja fyysistä kunnostamista. Edellisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin CPEST:n käyttöä valitsemattomassa vaikeassa astmapopulaatiossa, tunnistettiin useita ei-keuhkoihin liittyviä mekanismeja fysiologisiin rajoituksiin sekä potilaille, joilla oli normaali CPEST huolimatta itse ilmoittamasta korkeasta oiremäärästä. He havaitsivat, että CPEST:tä voidaan käyttää hoidon kohdentamiseen tarkoituksenmukaisemmin, mukaan lukien suuriannoksisen CS-hoidon vähentäminen. Tämä tutkimus ei kuitenkaan yhdistänyt oireita taustalla oleviin T2-biomarkkereihin, joita ei tuolloin rutiininomaisesti mitattu, mikä on tämän tutkimuksen kriittinen uusi komponentti.

Tällä hetkellä astman tavanomainen hoito ei perustu arviointiin tai objektiiviseen testaukseen CPEST:n kaltaisilla menetelmillä. Tutkimme potilaita, joilla on "epäsopiva" sairaus (T2-biomarkkeri ja oireet eivät ole kohdakkain) ja "samankaltainen" sairaus (T2-biomarkkeri ja oireet ovat kohdakkain). Alhainen biomarkkeri määritellään GINA-ohjeiden mukaan (FeNO < 20 ppb JA veren eosinofiilien määrä < 150 solua/µL) ja oireen alhainen ACQ <1,5. 64 potilasta rekrytoidaan tähän tutkimukseen ja ryhmitellään T2-biologian ja oireiden mukaan, kuten alla:

Ristiriitainen sairaus (n= 40) A) Oire korkea / T2-biomarkkeri matala (20 osallistujaa) B) Oire matala / T2-biomarkkeri korkea (20 osallistujaa)

Samanaikainen sairaus (n= 24) C) Oire matala / T2-biomarkkeri matala (12 osallistujaa) D) Oire korkea / T2-biomarkkeri korkea (12 osallistujaa)

Opintojen tavoite:

Arvioida keskeisiä demografisia, kliinisiä ja fysiologisia eroja näissä eri potilasryhmissä, joilla on vaikea astma, jotta voidaan määritellä jatkuvan hengenahdistuksen ja rasituksen rajoitusten mekanismit potilailla, joilla on alhainen T2-biomarkkeri.

Hypoteesi:

Oletamme, että CPEST määrittää tarkasti jatkuvan hengenahdistuksen ja rasituksen rajoittumisen mekanismin potilailla, joiden oireet ovat korkeat (ACQ ≥ 1,5), mutta T2-biomarkkeri on alhainen (FeNO<20 ppb JA veren eosinofiilien määrä <150 solua/µL), mikä mahdollistaa interventioiden paremman kohdentamisen strategiat oiretaakan parantamiseksi tässä alaryhmässä.

TAVOITTEET JA TULOKSET:

Kuvaamaan maksimaalista rasitussietokykyä ja rajoittavia tekijöitä huippukuormituksen aikana eri potilasryhmissä, joilla on vaikea astma - seuraavat fysiologiset parametrit kirjataan (löydökset eivät rajoitu näihin parametreihin):

• Huippuhappipitoisuus/VO2max (PVO2)
• Anaerobinen kynnys (AT)
• Maksimisyke (HRmax)
• Verenpainevaste (BP)
• Sisäänhengitysvirtaus-tilavuussilmukan parametrit,
• Harjoituksen jälkeinen spirometria
• Huippu harjoituksen O2-pulssi
• Ilmanvaihtoreservi (% MVV:stä)
• SpO2 (%) huipussaan
• Lopun vuoroveden CO2
• Ilmanvaihtoekvivalentti hiilidioksidille ja hapelle (Ve/VCO2 ja Ve/VO2) anaerobisella kynnyksellä R
• Lepo/huippuhengityksen vaihtosuhde

Yllä olevat fysiologiset mittaukset yhdistämme myös alla rutiininomaisesti mitattaviin astmaparametreihin ja fyysisen aktiivisuuden mittauksiin:

Oirepisteet (ACQ-5, BORG-pisteet) Elämänlaatupisteet/arvioinnit (Mini-astma elämänlaatukysely [mini-AQLQ] ja St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Ahdistustasot (sairaalan ahdistuneisuus-masennuspisteet [HADS]) ) Masennustasot (HADS-pisteet) Hyperventilaatio (Nijmegen Questionnaire) Lyhytvaikutteisten beeta-2-agonistien käyttö (SABA-käyttö) [Annostelutiedot] Biomarkkeritasot (veren Eos ja FeNO) WHO:n globaali fyysisen aktiivisuuden kyselylomake (GPAQ)

Harjoitustestin tarkistaa biomarkkeriprofiilille sokeutunut kardiopulmonaalitestin asiantuntija määrittääkseen kliinisen diagnoosin aiheuttaman rasituksen rajoituksen rasitustestitietojen perusteella.

Tutkiva analyysi:

CPEST-tulokset ovat klinikan henkilökunnan saatavilla (kuten normaalissa kliinisessä käytännössä) ja mahdollisiin tekijöihin liittyvä hoitosuunnitelma määritellään vakavan astman monitieteisen tiimin (MDT) kokouksessa. MDT:n jäsenille voidaan lähettää lähetteitä, mukaan lukien fysioterapia, puhe- ja kieliterapia sekä kliininen psykologia kliinisen käytännön tavanomaisen hoidon mukaisesti.

Tämän tutkimuksen potilaita seurataan rutiinihoidossa 6 kuukauden kuluttua seuraavien tulosten tunnistamiseksi:

• Oirepisteet (ACQ5, BORG-pisteet)
• Elämänlaadun pisteet/arvioinnit (Mini-astma elämänlaatukysely [mini-AQLQ] ja St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Ahdistustasot (HADS-pisteet)
• Masennuksen tasot (HADS-pisteet)
• Hyperventilaatiotaso (Nijmegenin kyselylomake)
• Fyysisen aktiivisuuden käsitys (WHO:n globaali fyysisen aktiivisuuden kyselylomake)
• SABA-käyttö (annostelutiedot [1 vuoden sisällä])
• CS:n annos tutkimuksen päätepisteessä
• Vaatimus prednisolonin pelastuskurssille tai sairaalahoitoon astman vuoksi seurantahetkellä
• OCS-potilaiden osuus tutkimuksen lopussa
• Muutokset keuhkojen toiminnassa (tutkimuksen päättymisen ja 6 kuukauden seurannan välillä)
• Biomarkkerit (veren eosinofiilit ja FeNO)

Havainnointiseurantakatsaus voi tarjota hyödyllistä pilottitietoa, joka mahdollistaa muodollisen satunnaistetun kontrollitutkimuksen käynnistämisen monitieteisestä interventiosta tässä populaatiossa, jossa on vähän biomarkkereita ja runsaasti oireita.

TUTKIMUSASETUS Tämä on Yhdistyneen kuningaskunnan yhden keskuksen tutkimus Belfast Health & Social Care Trustin korkea-asteen hoidon vaikeasta astmapalvelusta. CPEST suoritetaan Clinical Research Facilityssä Belfast Cityn sairaalan alueella (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) ensisijaisen tutkijan/valtuutetun ja CPEST-fysiologin läsnä ollessa.