Brug af træningstest til at udforske patientforskelle ved svær astma

Introduktion:

Astma påvirker cirka 300 millioner mennesker globalt med en prævalens på op til 15 % og blev anslået til at være årsagen til 461.000 dødsfald i 2019. Astma har et højere invaliditetsjusteret leveår pr. 100.000 indbyggere end diabetes og brystkræft, med meget af dette overskydende handicap rapporteret hos de 10-20 % af astmatikere, der har en udfordrende sygdomskontrol. Traditionelt fortaler retningslinjer for astmabehandling en trinvis tilgang, der gradvist øger CS sammen med andre supplerende terapier for at opnå symptomkontrol og samtidig reducere eksacerbationer. Nuværende retningslinjer anbefaler også at reducere CS efter 3 måneder, når optimal kontrol er opnået. For mange patienter fungerer denne strategi godt, men hos patienter med svær astma fortsætter symptomerne ofte på trods af maksimal behandling. På nuværende tidspunkt findes der ikke et standardiseret objektivt vurderingsværktøj ved vurdering af patienter med svær astma, som fortsat er meget symptomatiske.

Patofysiologi:

Astma er understøttet af type-2 (T2) cytokin-drevet eosinofil inflammation med veldefinerede inflammatoriske nøglecytokiner (interleukiner (IL) -4, IL-5 og IL-13), og det er denne inflammatoriske proces, der reagerer på CS-behandling (6). Alle aktuelt tilgængelige nye biologiske behandlinger retter sig specifikt mod T2-cytokinaksen (IL-5 [mepolizumab, benralizumab og reslizumab], IL-4/13 [IL4R blokade -dupilumab]. Andre lægemidler retter sig mod opstrømsveje ved at hæmme epitelalarminer [IL-33 og tymisk stromal lymfopoietin (TSLP - Tezepelumab, i øjeblikket ikke godkendt). Disse flere nye biologiske behandlinger er primært rettet mod at reducere akutte astma-eksacerbationer og oral CS-eksponering. Denne inflammatoriske proces kan vurderes i klinikken ved hjælp af rutinemæssigt målte biomarkører, eosinofiltal i blodet (IL-5) og fraktioneret udåndet nitrogenoxid (FeNO [IL-13]). Efterfølgende betragtes patienter som "lav T2-biomarkør", når FeNO <20 og blod-eosinofiler <150 (lav T2-biomarkør). Yderligere CS-behandling eller aktuelt tilgængelig biologisk terapi har ikke vist sig at have nogen terapeutisk fordel hos patienter med lav T2-biomarkør. Ydermere er det i stigende grad klinisk anerkendt, at symptomer på åndenød og hvæsen i denne svære astmapopulation ofte skyldes ekstra lunge-komorbiditet (fedme og angst/depression). Behandling af disse symptomer med CS eller biologisk terapi resulterer i både behandlingssvigt og uhensigtsmæssig fortsættelse af højdosis CS-behandling, hvilket fører til flere bivirkninger.

Begrundelse for undersøgelsen:

En særlig patientundergruppe (meget symptomatisk med fravær af eosinofil luftvejsbetændelse) omtales nogle gange som havende 'discordant sygdom' (dissociation mellem symptomer og T2-biomarkører) og repræsenterer et betydeligt udækket klinisk behov. Denne lave T2-biomarkørpopulation er overvejende kvinder med en høj forekomst af fedme og humørforstyrrelser (angst/depression), hvilket tyder på, at ekstrapulmonale faktorer signifikant påvirker symptomerne i denne undergruppe af svær astmatiske kvindelige patienter. Andre data understøtter disse observationer, inklusive en tidligere klyngeanalyse, som fremhævede et spektrum af fænotyper, der eksisterer inden for svær astma, og især var denne "overvægtige ikke-eosinofile" (lav T2 biomarkør) overvejende kvindelige gruppe af patienter klart identificeret. Ingen specifik behandling retter sig mod denne gruppe, og andre mekanismer er sandsynligvis involveret i vedvarende symptomer. Et nøgletrin i vurderingen og styringen af ​​denne gruppe er at udvikle en systematisk proces til at identificere årsagerne til vedvarende symptomer, herunder dem, der ikke er specifikt relateret til astma, og vi mener, at CPEST-test er ideelt egnet til dette formål.

Begrundelse for stresstest af hjerte-lunge-anstrengelse Et klinisk nyttigt værktøj til at bestemme mekanismen for symptomer hos patienter med svær astma er CPEST. CPEST kan bruges til at identificere andre medvirkende faktorer end astma, for eksempel hyperventilation, vejrtrækningsmønsterforstyrrelse, inducerbar larynxobstruktion, ventilatorisk begrænsning på grund af fast luftstrømsobstruktion og fysisk dekonditionering. En tidligere retrospektiv undersøgelse, der vurderede brugen af ​​CPEST i en uselekteret vanskelig astmapopulation, identificerede flere ikke-pulmonale mekanismer for fysiologiske begrænsninger såvel som patienter med normal CPEST på trods af selvrapporteret høj symptombyrde. De fandt, at CPEST kan bruges til at målrette behandlingen mere hensigtsmæssigt, herunder reduktion af højdosis CS-terapi. Denne undersøgelse relaterede imidlertid ikke symptomer til underliggende T2-biomarkører, som ikke rutinemæssigt blev målt på det tidspunkt, hvilket er en kritisk ny komponent i denne undersøgelse.

På nuværende tidspunkt er standardbehandling ved astma ikke vurderingsdrevet eller baseret på objektiv testning gennem modaliteter såsom CPEST. Vi vil studere patienter med "discordant" sygdom (T2-biomarkør og symptomer ikke afstemt) og "konkordant" sygdom (T2-biomarkør og symptomer er tilpasset). Lav biomarkør vil blive defineret i henhold til GINA-retningslinjer som (FeNO<20 ppb OG eosinofiltal i blodet <150 celler/µL), og lavt symptom defineres som ACQ <1,5. 64 patienter vil blive rekrutteret til dette forsøg og undergrupperet afhængigt af T2-biologi og symptomer, som nedenfor:

Uoverensstemmende sygdom (n= 40) A) Symptom høj/T2-biomarkør lav (20 deltagere) B) Symptom lav/T2-biomarkør høj (20 deltagere)

Konkordant sygdom (n= 24) C) Symptom lav/T2-biomarkør lav (12 deltagere) D) Symptom høj/T2-biomarkør høj (12 deltagere)

Studiemål:

At vurdere de vigtigste demografiske, kliniske og fysiologiske forskelle i disse forskellige patientgrupper med svær astma for at definere mekanismer for vedvarende åndenød og anstrengelsesbegrænsning hos T2-biomarkør lave patienter.

Hypotese:

Vi antager, at CPEST præcist vil bestemme mekanismen for vedvarende åndenød og anstrengelsesbegrænsning hos patienter med høj symptom (ACQ ≥ 1,5), men T2-biomarkør lav (FeNO <20 ppb OG blod-eosinofiltal <150 celler/µL), hvilket muliggør bedre målretning af intervention strategier til at forbedre symptombyrden i denne undergruppe.

MÅL OG RESULTATMÅL:

For at beskrive maksimal træningstolerance og begrænsende faktorer ved maksimal træning i forskellige patientgrupper med svær astma - vil følgende fysiologiske parametre blive registreret (fundene er ikke begrænset til disse parametre):

• Maksimalt iltindhold/VO2 max (PVO2)
• Anaerob tærskel (AT)
• Maksimal puls (HRmax)
• Blodtryksrespons (BP)
• Inspiratoriske flow-volumen loop parametre,
• Spirometri efter træning
• Peak øvelse O2 puls
• Ventilationsreserve (% af MVV)
• SpO2 (%) ved top
• End-tidal CO2
• Ventilatorisk ækvivalent for kuldioxid og oxygen (Ve/VCO2 og Ve/VO2) ved anaerob tærskel R
• Hvile/peak respiratorisk udvekslingsforhold

Vi vil også relatere ovenstående fysiologiske mål til nedenstående rutinemæssigt målte astmaparametre og mål for fysisk aktivitet:

Symptomscore (ACQ-5, BORG score) Livskvalitetsscore/vurderinger (Mini-astma livskvalitetsspørgeskema [mini-AQLQ] og St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Angstniveauer (Hospital angst-depression score [HADS] ) Niveauer af depression (HADS-score) Hyperventilation (Nijmegen-spørgeskema) Brug af korttidsvirkende beta-2-agonister (SABA-brug) [Dispenseringsoptegnelser] Biomarkørniveauer (blod Eos og FeNO) WHO Physical Global Activity Questionnaire (GPAQ)

Træningstest vil blive gennemgået af en kardiopulmonal testekspert, der er blindet for biomarkørprofilen for at bestemme klinisk diagnose forårsaget af anstrengelsesbegrænsning baseret på træningstestdata.

Udforskende analyse:

CPEST-resultaterne vil være tilgængelige for klinikpersonalet (som det ville være i normal klinisk praksis), og en behandlingsplan, der adresserer eventuelle faktorer, vil blive fastlagt på mødet med svær astma-multidisciplinært team (MDT). Der kan henvises til MDT-medlemmer, herunder fysioterapi, tale- og sprogterapi og klinisk psykologi i overensstemmelse med standardbehandling i klinisk praksis.

Patienterne i denne undersøgelse vil blive fulgt op i rutinepleje efter 6 måneder for at identificere resultater som nedenfor:

• Symptomscore (ACQ5, BORG-score)
• Livskvalitetsscore/vurderinger (Mini-astma livskvalitetsspørgeskema [mini-AQLQ] og St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Angstniveauer (HADS-score)
• Niveauer af depression (HADS-score)
• Niveau af hyperventilation (Nijmegen Questionnaire)
• Opfattelse af fysisk aktivitet (WHO Physical Global Activity Questionnaire)
• SABA-brug (udlevering af optegnelser [inden for 1 år])
• Dosis af CS ved undersøgelsens endepunkt
• Krav om redningsforløb af prednisolon eller hospitalsindlæggelse for astma ved opfølgningstidspunktet
• Andel af patienter på OCS ved undersøgelsens afslutning
• Ændringer i lungefunktion (mellem afsluttet undersøgelse og 6 måneders opfølgning)
• Biomarkørniveauer (eosinofiler i blodet og FeNO)

Den observationelle opfølgningsgennemgang kan give nyttige pilotdata til at muliggøre aktivering af et formelt randomiseret kontrolforsøg med multidisciplinær intervention i denne biomarkør-lave, symptomhøje population.

STUDIEINDSTILLING Dette er en britisk enkeltcenterundersøgelse ved den svære astmatjeneste på tertiærområdet ved Belfast Health & Social Care Trust. CPEST vil blive udført på den kliniske forskningsfacilitet på Belfast City Hospital Site (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) med tilstedeværelse af primær investigator/delegeret og CPEST-fysiolog.