使用运动测试探索严重哮喘患者的差异

介绍：

哮喘影响全球约 3 亿人，患病率高达 15%，据估计 2019 年有 461,000 人死亡。 与糖尿病和乳腺癌相比，哮喘每 100,000 人的残疾调整寿命年数更高，据报道，这种额外残疾的大部分发生在 10-20% 的哮喘患者中，他们的疾病控制具有挑战性。 传统上，哮喘管理指南提倡逐步增加 CS 以及其他辅助疗法，以实现症状控制，同时减少恶化。 目前的指南还建议在达到最佳控制后 3 个月后减少 CS。 对于许多患者来说，这种策略效果很好，但对于重度哮喘患者，尽管接受了最大限度的治疗，但症状往往仍然存在。 目前，在评估症状严重的重症哮喘患者时，还没有标准化的客观评估工具。

病理生理学：

哮喘是由 2 型 (T2) 细胞因子驱动的嗜酸性粒细胞炎症引起的，具有明确的关键炎症细胞因子（白细胞介素 (IL) -4、IL-5 和 IL-13），正是这种炎症过程对 CS 治疗有反应(6). 目前所有可用的新生物疗法都专门针对 T2 细胞因子轴（IL-5 [美泊利单抗、贝那利珠单抗和瑞利珠单抗]、IL-4/13 [IL4R 阻断 -dupilumab]。 其他药物通过抑制上皮警报素 [IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP - Tezepelumab，目前未获批准）] 来靶向上游通路。 这些多种新的生物疗法主要旨在减少急性哮喘发作和口服 CS 暴露。 这种炎症过程可以在临床上使用常规测量的生物标志物、血液嗜酸性粒细胞计数 (IL-5) 和呼出气一氧化氮分数 (FeNO [IL-13]) 进行评估。 随后，当 FeNO <20 和血液嗜酸性粒细胞 <150（T2 生物标志物低）时，患者被认为是“T2 生物标志物低”。 额外的 CS 治疗或目前可用的生物疗法尚未证明对 T2 生物标志物低的患者有任何治疗益处。 此外，临床上越来越多地认识到，这种严重哮喘人群的呼吸困难和喘息症状通常是由于额外的肺部合并症（肥胖和焦虑/抑郁）引起的。 用 CS 或生物疗法治疗这些症状会导致治疗失败和不恰当地继续高剂量 CS 治疗，从而导致多种副作用。

研究理由：

特定患者亚组（症状严重但不存在嗜酸性粒细胞性气道炎症）有时被称为患有“不一致疾病”（症状与 T2 生物标志物之间的分离），代表着未满足的重大临床需求。 这种 T2 生物标志物低的人群主要是肥胖和情绪障碍（焦虑/抑郁）患病率高的女性，这表明肺外因素显着影响该重度哮喘女性患者亚组的症状。 其他数据支持这些观察结果，包括先前的聚类分析，该分析强调了严重哮喘中存在的一系列表型，值得注意的是，明确识别了这种“肥胖非嗜酸性粒细胞”（T2 生物标志物低）主要为女性的患者组。 没有针对该群体的特定治疗，其他机制可能与持续症状有关。 评估和管理这一群体的一个关键步骤是开发一个系统的过程来识别持续症状的原因，包括那些与哮喘无关的症状，我们相信 CPEST 测试非常适合这个目的。

心肺运动压力测试的基本原理 CPEST 是确定严重哮喘患者症状机制的一种临床有用工具。 CPEST 可用于识别哮喘以外的促成因素，例如过度换气、呼吸模式障碍、诱发性喉阻塞、固定气流阻塞导致的通气受限和身体失调。 之前的一项回顾性研究评估了 CPEST 在未经选择的困难哮喘人群中的使用，确定了生理限制的多种非肺部机制以及尽管自我报告的高症状负担但 CPEST 正常的患者。 他们发现 CPEST 可以更恰当地用于靶向治疗，包括减少高剂量 CS 治疗。 然而，这项研究并未将症状与潜在的 T2 生物标志物相关联，这些标志物在当时并未进行常规测量，这是本研究的一个重要的新组成部分。

目前，哮喘的标准护理不是评估驱动的，也不是基于通过 CPEST 等方式进行的客观测试。 我们将研究患有“不一致”疾病（T2 生物标志物和症状不一致）和“一致”疾病（T2 生物标志物和症状一致）的患者。 生物标志物低将根据 GINA 指南定义为（FeNO<20 ppb 且血液嗜酸性粒细胞计数<150 个细胞/µL），症状低将定义为 ACQ <1.5。 将招募 64 名患者参加该试验，并根据 T2 生物学和症状进行分组，如下所示：

不一致疾病 (n= 40) A) 症状高/T2-生物标志物低（20 名参与者）B) 症状低/T2-生物标志物高（20 名参与者）

一致疾病 (n= 24) C) 症状低/T2-生物标志物低（12 名参与者） D) 症状高/T2-生物标志物高（12 名参与者）

学习目标：

评估这些不同重度哮喘患者组的主要人口统计学、临床和生理学差异，以确定 T2 生物标志物低患者持续呼吸困难和运动受限的机制。

假设：

我们假设 CPEST 将精确确定症状高（ACQ ≥ 1.5）但 T2 生物标志物低（FeNO<20 ppb 且血液嗜酸性粒细胞计数<150 个细胞/µL）患者持续呼吸困难和运动受限的机制，从而更好地靶向干预改善该亚组症状负担的策略。

目标和成果措施：

为了描述不同严重哮喘患者组的最大运动耐量和运动高峰期的限制因素——将记录以下生理参数（研究结果不限于这些参数）：

• 峰值氧含量/最大摄氧量 (PVO2)
• 无氧阈值（AT）
• 最大心率 (HRmax)
• 血压反应 (BP)
• 吸气流量-容积环参数，
• 运动后肺活量测定
• 峰值运动氧脉搏
• 通气储备（MVV 的百分比）
• 峰值时的 SpO2 (%)
• 呼气末二氧化碳
• 二氧化碳和氧气（Ve/VCO2 和 Ve/VO2）在无氧阈值 R 下的通气当量
• 静息/峰值呼吸交换比

我们还将上述生理指标与以下常规测量的哮喘参数和体力活动指标联系起来：

症状评分（ACQ-5、BORG 评分） 生活质量评分/评估（迷你哮喘生活质量问卷 [mini-AQLQ] 和圣乔治呼吸问卷 [SGRQ]） 焦虑程度（医院焦虑-抑郁评分 [HADS] ) 抑郁水平（HADS 评分） 换气过度（奈梅亨问卷） 短效 β2 激动剂使用（SABA 使用） [配药记录] 生物标志物水平（血液 Eos 和 FeNO） 世卫组织全球身体活动问卷（GPAQ）

运动测试将由对生物标志物概况不知情的心肺测试专家进行审查，以确定根据运动测试数据引起的运动受限的临床诊断。

探索性分析：

CPEST 结果将提供给临床工作人员（就像在正常临床实践中一样），并且解决任何因素的治疗计划将在严重哮喘多学科小组 (MDT) 会议上确定。 可以向 MDT 成员推荐，包括物理疗法、言语和语言疗法和临床心理学，以符合临床实践中的标准护理。

本研究中的患者将在 6 个月后接受常规护理，以确定以下结果：

• 症状评分（ACQ5、BORG 评分）
• 生活质量评分/评估（迷你哮喘生活质量问卷 [mini-AQLQ] 和圣乔治呼吸问卷 [SGRQ]）
• 焦虑程度（HADS 评分）
• 抑郁程度（HADS 评分）
• 过度换气水平（奈梅亨问卷）
• 对身体活动的看法（世卫组织全球身体活动调查问卷）
• SABA 使用情况（配药记录 [1 年内]）
• 研究终点的 CS 剂量
• 随访时强的松龙抢救疗程或因哮喘入院的要求
• 研究结束时服用 OCS 的患者比例
• 肺功能的变化（研究完成和 6 个月随访之间）
• 生物标志物水平（血液嗜酸性粒细胞和 FeNO）

观察性跟进审查可能会提供有用的试点数据，以支持对这种生物标志物低、症状多的人群进行多学科干预的正式随机对照试验。

研究地点 这是一项英国单中心研究，在贝尔法斯特健康与社会关怀信托基金的三级护理困难哮喘服务中进行。 CPEST 将在贝尔法斯特市医院现场的临床研究设施（Wellcome-Wolfson 实验医学研究所）进行，主要研究者/代表和 CPEST 生理学家在场。