Использование тестов с физической нагрузкой для изучения различий между пациентами с тяжелой астмой

Введение:

Астма поражает около 300 миллионов человек во всем мире с распространенностью до 15% и, по оценкам, стала причиной 461 000 смертей в 2019 году. Астма имеет более высокие годы жизни с поправкой на инвалидность на 100 000 населения, чем диабет и рак молочной железы, причем большая часть этой избыточной инвалидности приходится на 10-20% астматиков, у которых есть проблемы с контролем заболевания. Традиционно в руководствах по ведению астмы рекомендуется поэтапный подход, заключающийся в постепенном увеличении КС наряду с другими дополнительными методами лечения для достижения контроля симптомов и уменьшения частоты обострений. Текущие рекомендации также рекомендуют снижать КС через 3 месяца после достижения оптимального контроля. Для многих пациентов эта стратегия работает хорошо, но у пациентов с тяжелой астмой симптомы часто сохраняются, несмотря на максимальное лечение. В настоящее время не существует стандартизированного инструмента объективной оценки пациентов с тяжелой астмой, у которых сохраняется выраженная симптоматика.

Патофизиология:

В основе астмы лежит эозинофильное воспаление, вызванное цитокинами типа 2 (Т2), с четко определенными ключевыми воспалительными цитокинами (интерлейкины (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13), и именно этот воспалительный процесс отвечает на лечение кортикостероидами. (6). Все доступные в настоящее время новые биологические методы лечения целенаправленно воздействуют на Т2-цитокиновую ось (ИЛ-5 [меполизумаб, бенрализумаб и реслизумаб], ИЛ-4/13 [блокада ИЛ-4Р - дупилумаб]. Другие препараты воздействуют на восходящие пути, ингибируя эпителиальные алармины [IL-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP - Tezepelumab, в настоящее время не одобрен). Эти многочисленные новые биологические методы лечения в первую очередь направлены на снижение частоты обострений астмы и перорального воздействия CS. Этот воспалительный процесс можно оценить в клинике с помощью обычно измеряемых биомаркеров, количества эозинофилов в крови (IL-5) и доли оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO [IL-13]). Впоследствии пациенты считаются «низкими Т2-биомаркерами», когда FeNO <20 и эозинофилы в крови <150 (Т2-биомаркер низкий). Доказано, что дополнительное лечение КС или доступная в настоящее время биологическая терапия не имеют терапевтической пользы у пациентов с низким биомаркером Т2. Кроме того, все чаще клинически признается, что симптомы одышки и хрипов в этой популяции пациентов с тяжелой астмой часто связаны с внелегочными сопутствующими заболеваниями (ожирение и тревога/депрессия). Лечение этих симптомов с помощью кортикостероидов или биологической терапии приводит как к неэффективности лечения, так и к неадекватному продолжению лечения кортикостероидами в высоких дозах, что приводит к многочисленным побочным эффектам.

Обоснование исследования:

Конкретная подгруппа пациентов (высокосимптомная с отсутствием эозинофильного воспаления дыхательных путей) иногда упоминается как имеющая «дискордантное заболевание» (диссоциация между симптомами и биомаркерами T2) и представляет значительную неудовлетворенную клиническую потребность. Эта популяция с низким уровнем Т2-биомаркера состоит преимущественно из женщин с высокой распространенностью ожирения и нарушений настроения (тревожность/депрессия), что позволяет предположить, что внелегочные факторы значительно влияют на симптомы в этой подгруппе женщин с тяжелой астмой. Другие данные подтверждают эти наблюдения, в том числе предыдущий кластерный анализ, который выявил спектр фенотипов, существующих при тяжелой астме, и, в частности, была четко идентифицирована эта «ожиренная неэозинофильная» (низкий биомаркер T2) преимущественно женская группа пациентов. Никакое конкретное лечение не нацелено на эту группу, и другие механизмы, вероятно, связаны с сохранением симптомов. Ключевым шагом в оценке и ведении этой группы является разработка систематического процесса выявления причин стойких симптомов, в том числе тех, которые не связаны конкретно с астмой, и мы считаем, что тестирование CPEST идеально подходит для этой цели.

Обоснование сердечно-легочной пробы с физической нагрузкой Одним из клинически полезных инструментов для определения механизма симптомов у пациентов с тяжелой астмой является CPEST. CPEST можно использовать для выявления сопутствующих факторов, помимо астмы, например, гипервентиляции, нарушения паттерна дыхания, индуцируемой обструкции гортани, ограничения вентиляции из-за фиксированной обструкции воздушного потока и физического ухудшения состояния. Предыдущее ретроспективное исследование, оценивающее использование CPEST в неотобранной популяции с тяжелой астмой, выявило множественные нелегочные механизмы физиологических ограничений, а также у пациентов с нормальной CPEST, несмотря на самоотчеты о высокой тяжести симптомов. Они обнаружили, что CPEST можно использовать для более целенаправленного лечения, включая снижение терапии высокими дозами кортикостероидов. Тем не менее, это исследование не связывало симптомы с основными Т2-биомаркерами, которые в то время не измерялись рутинно, что является важным новым компонентом этого исследования.

В настоящее время стандартная помощь при астме не основывается на оценке или объективном тестировании с помощью таких методов, как CPEST. Мы будем изучать пациентов с «дискордантным» заболеванием (Т2-биомаркер и симптомы не совпадают) и «конкордантным» заболеванием (Т2-биомаркер и симптомы совпадают). Низкий уровень биомаркера будет определяться в соответствии с рекомендациями GINA как (FeNO<20 ppb И количество эозинофилов в крови <150 клеток/мкл), а низкий уровень симптомов будет определяться как ACQ <1,5. 64 пациента будут включены в это исследование и разделены на подгруппы в зависимости от биологии T2 и симптомов, как показано ниже:

Дискордантное заболевание (n = 40) A) Высокий симптом/низкий биомаркер T2 (20 участников) B) Низкий симптом/высокий биомаркер T2 (20 участников)

Конкордантное заболевание (n = 24) C) Симптом низкий/Т2-биомаркер низкий (12 участников) D) Симптом высокий/Т2-биомаркер высокий (12 участников)

Цель исследования:

Оценить ключевые демографические, клинические и физиологические различия в этих отдельных группах пациентов с тяжелой астмой, чтобы определить механизмы стойкой одышки и ограничения физической нагрузки у пациентов с низким биомаркером Т2.

Гипотеза:

Мы предполагаем, что CPEST будет точно определять механизм персистирующей одышки и ограничения физической нагрузки у пациентов с высоким уровнем симптомов (ACQ ≥ 1,5), но низким биомаркером T2 (FeNO<20 ppb И количество эозинофилов в крови <150 клеток/мкл), что позволит лучше нацелить вмешательство стратегии по уменьшению бремени симптомов в этой подгруппе.

ЦЕЛИ И ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Для описания максимальной толерантности к физической нагрузке и ограничивающих факторов при пиковых нагрузках в отдельных группах пациентов с тяжелой астмой будут зарегистрированы следующие физиологические параметры (результаты не ограничиваются этими параметрами):

• Пиковое содержание кислорода/VO2 max (PVO2)
• Анаэробный порог (АТ)
• Максимальная частота сердечных сокращений (HRmax)
• Реакция артериального давления (АД)
• Параметры петли «поток-объем вдоха»,
• Спирометрия после тренировки
• Пиковый пульс O2 при нагрузке
• Вентиляционный резерв (% от MVV)
• SpO2 (%) на пике
• CO2 в конце выдоха
• Вентиляционный эквивалент для углекислого газа и кислорода (Ve/VCO2 и Ve/VO2) при анаэробном пороге R
• Соотношение отдыха/пикового дыхательного обмена

Мы также свяжем вышеуказанные физиологические показатели с нижеприведенными регулярно измеряемыми параметрами астмы и показателями физической активности:

Шкала симптомов (ACQ-5, шкала BORG) Шкала/оценка качества жизни (Мини-опросник качества жизни при астме [mini-AQLQ] и Респираторный опросник Сент-Джордж [SGRQ]) Уровни тревоги (госпитальная шкала тревоги-депрессии [HADS] ) Уровни депрессии (показатель HADS) Гипервентиляция (опросник Неймегена) Использование короткодействующих бета-2-агонистов (использование SABA) [Записи о выдаче] Уровни биомаркеров (Eos и FeNO в крови) Опросник ВОЗ по общей физической активности (GPAQ)

Тест с физической нагрузкой будет рассмотрен экспертом по сердечно-легочным тестам, который не знает профиль биомаркеров, чтобы определить клинический диагноз, вызванный ограничением физической нагрузки, на основании данных теста с физической нагрузкой.

Исследовательский анализ:

Результаты CPEST будут доступны персоналу клиники (как и в обычной клинической практике), а план лечения, учитывающий любые факторы, будет определен на совещании междисциплинарной группы по тяжелой астме (MDT). Членам MDT могут быть направлены направления, включая физиотерапию, речевую и языковую терапию и клиническую психологию, в соответствии со стандартной медицинской помощью в клинической практике.

Пациенты в этом исследовании будут наблюдаться в обычном порядке через 6 месяцев, чтобы определить результаты, как показано ниже:

• Оценка симптомов (ACQ5, оценка BORG)
• Оценка/оценки качества жизни (мини-опросник качества жизни при астме [mini-AQLQ] и респираторный опросник St Georges [SGRQ])
• Уровни тревожности (оценка HADS)
• Уровни депрессии (оценка HADS)
• Уровень гипервентиляции (опросник Неймегена)
• Восприятие физической активности (Глобальный вопросник ВОЗ по физической активности)
• Использование SABA (записи о выдаче [в течение 1 года])
• Доза CS в конечной точке исследования
• Требование о экстренном курсе преднизолона или госпитализации по поводу астмы во время последующего наблюдения
• Доля пациентов, получавших ОКС в конце исследования
• Изменения функции легких (между завершением исследования и последующим 6-месячным наблюдением)
• Уровни биомаркеров (эозинофилы крови и FeNO)

Наблюдательный обзор может предоставить полезные пилотные данные, которые позволят провести официальное рандомизированное контрольное исследование междисциплинарного вмешательства в этой популяции с низким уровнем биомаркеров и высоким уровнем симптомов.

УСТАНОВКА ИССЛЕДОВАНИЯ Это одноцентровое исследование в Великобритании в службе третичной медицинской помощи при тяжелой астме в Belfast Health & Social Care Trust. CPEST будет проводиться в Центре клинических исследований на территории городской больницы Белфаста (Институт экспериментальной медицины Wellcome-Wolfson) в присутствии главного исследователя/делегата и физиолога CPEST.