Utilisation des tests d'effort pour explorer les différences entre les patients dans l'asthme sévère

Introduction:

L'asthme touche environ 300 millions de personnes dans le monde avec une prévalence pouvant atteindre 15% et a été estimé à la cause de 461 000 décès en 2019. L'asthme a une durée de vie ajustée sur l'incapacité plus élevée pour 100 000 habitants que le diabète et le cancer du sein, une grande partie de cette incapacité excessive étant signalée chez les 10 à 20 % d'asthmatiques qui ont des difficultés à contrôler leur maladie. Traditionnellement, les directives de prise en charge de l'asthme préconisent une approche par étapes augmentant progressivement la CS avec d'autres thérapies complémentaires pour obtenir un contrôle des symptômes tout en réduisant les exacerbations. Les directives actuelles recommandent également de réduire le CS après 3 mois lorsqu'un contrôle optimal est atteint. Pour de nombreux patients, cette stratégie fonctionne bien, mais chez les patients souffrant d'asthme sévère, les symptômes persistent souvent malgré le traitement maximal. À l'heure actuelle, il n'existe pas d'outil d'évaluation objectif standardisé lors de l'évaluation des patients souffrant d'asthme sévère qui restent hautement symptomatiques.

Physiopathologie :

L'asthme est sous-tendu par une inflammation éosinophile induite par les cytokines de type 2 (T2), avec des cytokines inflammatoires clés bien définies (interleukines (IL) -4, IL-5 et IL-13), et c'est ce processus inflammatoire qui répond au traitement CS (6). Toutes les nouvelles thérapies biologiques actuellement disponibles ciblent spécifiquement l'axe des cytokines T2 (IL-5 [mépolizumab, benralizumab et reslizumab], IL-4/13 [blocage de l'IL4R -dupilumab]. D'autres médicaments ciblent les voies en amont en inhibant les alarmines épithéliales [IL-33 et lymphopoïétine stromale thymique (TSLP - Tezepelumab, actuellement non approuvé). Ces multiples nouveaux traitements biologiques visent principalement à réduire les exacerbations aiguës de l'asthme et l'exposition orale au CS. Ce processus inflammatoire peut être évalué en clinique à l'aide de biomarqueurs mesurés en routine, du nombre d'éosinophiles sanguins (IL-5) et de l'oxyde nitrique expiré fractionné (FeNO [IL-13]). Par la suite, les patients sont considérés comme « biomarqueur T2 bas » lorsque FeNO < 20 et éosinophiles sanguins < 150 (biomarqueur T2 bas). Un traitement supplémentaire par césarienne ou une thérapie biologique actuellement disponible ne s'est pas avéré avoir de bénéfice thérapeutique chez les patients dont le biomarqueur T2 est bas. De plus, il est de plus en plus cliniquement reconnu que les symptômes d'essoufflement et de respiration sifflante dans cette population d'asthme sévère sont souvent dus à des comorbidités extra-pulmonaires (obésité et anxiété/dépression). Le traitement de ces symptômes par la césarienne ou une thérapie biologique entraîne à la fois l'échec du traitement et la poursuite inappropriée d'un traitement à forte dose de césarienne entraînant de multiples effets secondaires.

Justification de l'étude :

Un sous-groupe particulier de patients (hautement symptomatique avec absence d'inflammation des voies respiratoires éosinophiles) est parfois qualifié de « maladie discordante » (dissociation entre les symptômes et les biomarqueurs T2) et représente un besoin clinique non satisfait important. Cette population à faible biomarqueur T2 est majoritairement féminine avec une prévalence élevée d'obésité et de troubles de l'humeur (anxiété/dépression), suggérant que des facteurs extra-pulmonaires influencent significativement les symptômes dans ce sous-groupe de patientes asthmatiques sévères. D'autres données étayent ces observations, notamment une précédente analyse par grappes, qui a mis en évidence un spectre de phénotypes existant au sein de l'asthme sévère et notamment, ce groupe de patients « obèses non éosinophiles » (biomarqueur T2 bas) à prédominance féminine a été clairement identifié. Aucun traitement spécifique ne cible ce groupe et d'autres mécanismes sont susceptibles d'être impliqués dans la persistance des symptômes. Une étape clé dans l'évaluation et la gestion de ce groupe consiste à développer un processus systématique pour identifier les raisons des symptômes persistants, y compris ceux qui ne sont pas spécifiquement liés à l'asthme, et nous pensons que le test CPEST est parfaitement adapté à cette fin.

Justification de l'épreuve d'effort cardiopulmonaire Un outil cliniquement utile pour déterminer le mécanisme des symptômes chez les patients souffrant d'asthme sévère est le CPEST. La CPEST peut être utilisée pour identifier les facteurs contributifs autres que l'asthme, par exemple l'hyperventilation, les troubles du schéma respiratoire, l'obstruction laryngée inductible, la limitation ventilatoire due à une obstruction fixe du flux d'air et le déconditionnement physique. Une précédente étude rétrospective évaluant l'utilisation de la CPEST dans une population d'asthme difficile non sélectionnée a identifié de multiples mécanismes non pulmonaires pour les limitations physiologiques ainsi que des patients avec une CPEST normale malgré une charge de symptômes élevée autodéclarée. Ils ont découvert que la CPEST peut être utilisée pour cibler le traitement de manière plus appropriée, y compris la réduction de la thérapie CS à haute dose. Cependant, cette étude n'a pas lié les symptômes aux biomarqueurs T2 sous-jacents, qui n'étaient pas systématiquement mesurés à ce moment-là, ce qui est un nouveau composant essentiel de cette étude.

À l'heure actuelle, les soins standard dans l'asthme ne sont pas axés sur l'évaluation ou basés sur des tests objectifs par le biais de modalités telles que le CPEST. Nous étudierons des patients présentant une maladie "discordante" (biomarqueur T2 et symptômes non alignés) et une maladie "concordante" (biomarqueur T2 et symptômes alignés). Le biomarqueur bas sera défini selon les directives GINA comme (FeNO<20 ppb ET nombre d'éosinophiles sanguins<150 cellules/µL) et le symptôme bas sera défini comme ACQ <1,5. 64 patients seront recrutés pour cet essai et sous-groupés en fonction de la biologie et des symptômes de la T2, comme ci-dessous :

Maladie discordante (n = 40) A) Symptôme élevé/biomarqueur T2 bas (20 participants) B) Symptôme bas/biomarqueur T2 élevé (20 participants)

Maladie concordante (n = 24) C) Symptôme faible/T2-biomarqueur faible (12 participants) D) Symptôme élevé/T2-biomarqueur élevé (12 participants)

But de l'étude :

Évaluer les principales différences démographiques, cliniques et physiologiques dans ces groupes de patients distincts souffrant d'asthme sévère afin de définir les mécanismes de l'essoufflement persistant et de la limitation de l'effort chez les patients à faible taux de biomarqueurs T2.

Hypothèse:

Nous émettons l'hypothèse que la CPEST déterminera avec précision le mécanisme de l'essoufflement persistant et de la limitation de l'effort chez les patients présentant des symptômes élevés (ACQ ≥ 1,5) mais un biomarqueur T2 bas (FeNO<20 ppb ET nombre d'éosinophiles sanguins<150 cellules/µL), permettant un meilleur ciblage de l'intervention stratégies pour améliorer le fardeau des symptômes dans ce sous-groupe.

OBJECTIFS ET MESURES DES RÉSULTATS :

Pour décrire la tolérance maximale à l'effort et les facteurs limitants au pic d'exercice dans des groupes de patients distincts souffrant d'asthme sévère - les paramètres physiologiques suivants seront enregistrés (les résultats ne se limitent pas à ces paramètres) :

• Teneur maximale en oxygène/VO2 max (PVO2)
• Seuil anaérobie (AT)
• Fréquence cardiaque maximale (FCmax)
• Réponse de la pression artérielle (TA)
• Paramètres de la boucle débit-volume inspiratoire,
• Spirométrie post-effort
• Pouls O2 d'exercice maximal
• Réserve ventilatoire (% de MVV)
• SpO2 (%) au pic
• CO2 de fin d'expiration
• Équivalent ventilatoire pour le dioxyde de carbone et l'oxygène (Ve/VCO2 et Ve/VO2) au seuil anaérobie R
• Rapport d'échange respiratoire repos/pic

Nous relierons également les mesures physiologiques ci-dessus aux paramètres d'asthme et aux mesures d'activité physique mesurés en routine ci-dessous :

Scores des symptômes (ACQ-5, score BORG) Scores/évaluations de la qualité de vie (Mini-asthma quality of life questionnaire [mini-AQLQ] et St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ]) Niveaux d'anxiété (Hospital Anxiety-Depression score [HADS] ) Niveaux de dépression (score HADS) Hyperventilation (Questionnaire de Nimègue) Utilisation de bêta-2 agonistes à courte durée d'action (utilisation de SABA) [Dossiers de distribution] Niveaux de biomarqueurs (Eos et FeNO sanguins) Questionnaire de l'OMS sur l'activité physique globale (GPAQ)

Le test d'effort sera examiné par un expert en test cardio-pulmonaire aveugle au profil des biomarqueurs pour déterminer le diagnostic clinique causé par la limitation de l'effort sur la base des données du test d'effort.

Analyse exploratoire :

Les résultats du CPEST seront mis à la disposition du personnel de la clinique (comme dans la pratique clinique normale) et un plan de traitement tenant compte de tous les facteurs sera déterminé lors de la réunion de l'équipe multidisciplinaire (EMD) de l'asthme sévère. Des références peuvent être faites aux membres MDT, y compris la physiothérapie, l'orthophonie et la psychologie clinique, conformément aux soins standard dans la pratique clinique.

Les patients de cette étude seront suivis en soins de routine après 6 mois pour identifier les résultats ci-dessous :

• Scores des symptômes (ACQ5, score BORG)
• Score/évaluations de la qualité de vie (Mini-asthma quality of life questionnaire [mini-AQLQ] et St Georges Respiratory Questionnaire [SGRQ])
• Niveaux d'anxiété (score HADS)
• Niveaux de dépression (score HADS)
• Niveau d'hyperventilation (Questionnaire de Nimègue)
• Perception de l'activité physique (Questionnaire mondial sur l'activité physique de l'OMS)
• Utilisation de SABA (Dossiers de distribution [dans un délai d'un an])
• Dose de CS au point final de l'étude
• Nécessité d'un traitement de secours par la prednisolone ou d'une hospitalisation pour asthme au moment du suivi
• Proportion de patients sous OCS à la fin de l'étude
• Modifications de la fonction pulmonaire (entre la fin de l'étude et le suivi de 6 mois)
• Niveaux de biomarqueurs (éosinophiles sanguins et FeNO)

L'examen de suivi observationnel peut fournir des données pilotes utiles pour permettre d'alimenter un essai contrôlé randomisé formel d'intervention multidisciplinaire dans cette population à faible biomarqueur et à symptômes élevés.

CONTEXTE DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude monocentrique menée au Royaume-Uni dans le service de soins tertiaires pour l'asthme difficile du Belfast Health & Social Care Trust. Le CPEST sera effectué au centre de recherche clinique sur le site de l'hôpital de Belfast City (Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine) en présence de l'investigateur principal/délégué et du physiologiste du CPEST.