인슐린 저항성을 유발하는 미토콘드리아 기능 장애 (MITO-DYS-IR)
인간의 근육 인슐린 저항성을 유발하는 미토콘드리아 장애
이 관찰 연구의 가장 중요한 목적은 인슐린 저항성 표현형과 관련된 병원성 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이가 있는 개인의 근육 미토콘드리아 결함을 특성화하는 것입니다.
사례 대조 설계에서는 병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개인을 성별, 연령 및 신체 활동 수준에 맞게 일치하는 대조군과 비교합니다. 참가자는 선별 방문과 다음을 포함한 두 가지 실험 시험에 참석하게 됩니다.
- 경구당부하검사
- 대퇴 동맥 혈류량 및 동정맥 혈당 차이 측정과 결합된 고인슐린-정상 혈당 클램프
- 근육 생검 샘플
연구 개요
상태
상세 설명
배경: 말초 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병과 같은 대사질환의 주요 위험인자이다. 골격근은 인슐린 자극 포도당 처리의 대부분을 차지하므로 골격근의 인슐린 작용을 회복하는 것이 제2형 당뇨병 예방의 핵심입니다. 미토콘드리아 기능 장애는 근육 인슐린 저항성의 원인과 관련이 있습니다. 또한 미토콘드리아 기능은 프로테옴의 양과 질에 따라 결정되므로 근육 미토콘드리아 프로테옴의 변화는 인슐린 저항성의 병태생리학에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 인슐린 저항성은 본질적으로 다인성이며 미토콘드리아 장애가 인슐린 작용 장애의 원인인지 결과인지는 불분명합니다. 최근 몇 년 동안 유전적 돌연변이가 있는 인간에 대한 연구는 두 생리학적 변수 사이의 기계적 연관성을 확립할 수 있는 엄청난 잠재력을 보여주었습니다. 실제로 돌연변이가 해당 변수 중 하나에 기능적 영향을 미치는 경우 인과관계의 방향을 쉽게 파악할 수 있습니다. 미토콘드리아 근육병증은 주로 골격근에 영향을 미치는 미토콘드리아 호흡 사슬의 유전 질환입니다. 미토콘드리아 근육병증은 핵 또는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 병원성 돌연변이로 인해 발생하며 궁극적으로 미토콘드리아 기능 장애를 초래합니다. mtDNA 돌연변이의 유병률은 5,000명 중 1명에 불과하지만, mtDNA 결함이 있는 환자에 대한 연구는 영향을 받은 개인의 희귀성에 비해 미토콘드리아 장애의 병원성 역할에 대한 고유한 정보를 제공할 가능성이 있습니다. 미토콘드리아 류실-tRNA 1 유전자를 코딩하는 MT-TL1 유전자의 m.3243A>G 돌연변이는 인간에서 미토콘드리아 근육병증을 일으키는 가장 흔한 돌연변이입니다. m.3243A>G 돌연변이는 골격근의 내당능 장애 및 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 가장 중요한 것은 인슐린 저항성이 m.3243A>G 돌연변이 운반체의 베타 세포 기능 손상보다 먼저 발생하므로 이러한 환자가 근육 미토콘드리아 기능 장애와 인슐린 저항성 사이의 원인 연관성을 연구하는 데 이상적인 인간 모델이 된다는 것입니다. 따라서 인슐린 저항성 표현형과 관련된 mtDNA 돌연변이가 있는 환자의 미토콘드리아 기능 결함 및 관련 프로테옴 변경에 대한 포괄적인 특성 분석은 미토콘드리아 장애와 인슐린 저항성 사이의 인과관계를 밝힐 수 있습니다. 또한 미토콘드리아 기능 장애는 다양한 얼굴을 나타내기 때문에(예: 산소 소비율 감소, ATP 합성 장애, 활성 산소종의 과잉 생산, 막 전위 변경)과 같은 접근 방식은 미토콘드리아 기능 장애의 어떤 특징이 인슐린 저항성의 병인에서 두드러진 역할을 하는지를 명확히 할 수 있습니다.
목적: 인슐린 저항성 표현형과 관련된 병원성 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이가 있는 개인의 근육 미토콘드리아 결함을 특성화합니다.
연구 설계: 병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개인(n=15)과 건강한 대조군(n=15)을 대상으로 성별, 연령 및 신체 활동 수준을 일치시키는 사례 대조 연구.
종점: 병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개체와 대조군 간의 차이.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen, 덴마크, 2100
- Rigshospitalet
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
병원성 mtDNA 돌연변이로 인해 미토콘드리아 근육병증이 있는 개인은 코펜하겐 신경근 센터 또는 임상 유전학부(Rigshospitalet)에서 식별되고 모집됩니다.
통제 자원봉사자는 덴마크의 모집 공고를 통해 모집됩니다.
설명
병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개인의 적격성 기준
포함 기준:
- 미토콘드리아 leucyl-tRNA 1 유전자를 코딩하는 MT-TL1 유전자의 알려진 m.3243A>G 돌연변이
- 기타 알려진 mtDNA 점 돌연변이
제외 기준:
- 조사관의 의견으로는 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 항부정맥제 또는 기타 약물의 사용.
- 심각한 심장 질환, 조절 장애가 있는 갑상선 질환, 기타 조절 장애가 있는 내분비병증, 또는 조사자의 의견에 따르면 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 기타 질환으로 진단되었습니다.
- 임신
통제에 대한 적격성 기준
제외 기준:
- 조사관의 의견에 따르면 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 항당뇨병 약물 또는 기타 약물의 현재 및 정기적 사용.
- 진단된 심장 질환, 증상이 있는 천식, 간경화 또는 간부전, 만성 신장 질환, 조절 장애가 있는 갑상선 질환 또는 기타 조절 장애가 있는 내분비병증, 또는 조사자의 의견에 따라 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 기타 질환
- 매일 담배 제품 사용
- 과도한 음주
- 임신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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미토콘드리아 근육병증
병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개인
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제어
MtDNA 돌연변이가 없는 개인
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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근육 미토콘드리아 호흡
기간: 기준선
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미토콘드리아 O2 플럭스는 근육 생검 샘플의 투과성 섬유에서 고해상도 호흡계로 측정됩니다.
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기준선
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근육 미토콘드리아 활성산소종(ROS) 생산
기간: 기준선
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미토콘드리아 H2O2 방출 속도는 근육 생검 샘플의 투과성 섬유에서 고해상도 형광 측정법으로 측정됩니다.
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기준선
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근육 미토콘드리아 프로테옴
기간: 기준선
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미토콘드리아 프로테옴 시그니처는 근육 생검 샘플의 질량 분석 기반 프로테오믹스에 의해 결정됩니다.
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기준선
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골격근 인슐린 민감도
기간: 고인슐린혈 정상혈당 클램프 개시 후 90~150분
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인슐린 자극 근육 포도당 섭취는 대퇴 동맥 혈류 및 동정맥 포도당 차이 측정과 통합된 고인슐린-정상 혈당 클램프 방법에 의해 결정됩니다.
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고인슐린혈 정상혈당 클램프 개시 후 90~150분
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전신 인슐린 민감도
기간: 고인슐린혈 정상혈당 클램프 개시 후 90~150분
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전신 인슐린 민감도는 고인슐린-정상 혈당 클램프 방법에 의해 결정됩니다.
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고인슐린혈 정상혈당 클램프 개시 후 90~150분
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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근육 mtDNA 이질성
기간: 기준선
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mtDNA 돌연변이 부하는 미토콘드리아 근육병증 환자의 근육 생검 샘플에서 측정됩니다.
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기준선
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근육 통합 스트레스 반응 유전자
기간: 기준선
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통합된 스트레스 반응 경로를 관장하는 유전자의 mRNA 함량은 근육 생검 샘플에서 실시간 PCR로 측정됩니다.
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기준선
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포도당 내성
기간: 경구용 포도당 용액 섭취 후 0~180분
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포도당 내성은 경구 포도당 내성 검사 중에 측정된 혈장 포도당 반응 곡선에 의해 결정됩니다.
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경구용 포도당 용액 섭취 후 0~180분
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베타세포 기능
기간: 경구 포도당 용액 섭취 후 0~180분
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베타 세포 기능은 경구 포도당 내성 검사 중 혈장 인슐린과 인슐린 C-펩타이드를 측정하여 결정됩니다.
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경구 포도당 용액 섭취 후 0~180분
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근육 인슐린 신호
기간: 고인슐린-정상 혈당 클램프 시작 전(기준) 및 시작 후 0~150분
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인슐린 작용을 조절하는 (인산화된) 단백질의 풍부함에서 인슐린 매개 변화는 근육 및 지방 생검 샘플의 면역블롯팅으로 측정됩니다.
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고인슐린-정상 혈당 클램프 시작 전(기준) 및 시작 후 0~150분
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근육 통합 스트레스 반응 신호 단백질
기간: 기준선
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통합된 스트레스 반응 경로를 조절하는 (인산화된) 단백질의 풍부함은 근육 생검 샘플의 면역블로팅으로 측정됩니다.
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기준선
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FGF21 및 GDF15의 근육 방출
기간: 고인슐린-정상 혈당 클램프 시작 전(기준) 및 시작 후 0~150분
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FGF21 및 GDF15의 골격근 생산은 대퇴 동맥 혈류 측정과 혈장 FGF21 및 GDF15의 동정맥 차이를 측정하여 결정됩니다.
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고인슐린-정상 혈당 클램프 시작 전(기준) 및 시작 후 0~150분
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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심폐 피트니스
기간: 기준선
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폐 최대 산소 섭취량(VO2max)은 소진에 대한 증분 운동 테스트 중에 결정됩니다.
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기준선
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자가 보고된 신체 활동
기간: 기준선
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자가 보고된 신체 활동은 국제 신체 활동 설문지 - 약식(IPAQ-SF)으로 측정됩니다.
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기준선
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다리 근육량
기간: 기준선
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다리 근육량은 이중 에너지 X선 흡수계로 결정됩니다.
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기준선
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신체 구성
기간: 기준선
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전신 제지방량과 체지방량은 이중 에너지 X-선 흡수계로 결정됩니다.
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기준선
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신체 활동 수준
기간: 기준선
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신체 활동은 손목에 착용하는 가속도계로 측정됩니다.
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- 수석 연구원: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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