Mitokondriell dysfunktion driver insulinresistens (MITO-DYS-IR)

Bakgrund: Perifer insulinresistens är en stor riskfaktor för metabola sjukdomar som typ 2-diabetes. Skelettmuskulaturen står för majoriteten av insulinstimulerad glukosavfall, därför är återställande av insulinverkan i skelettmuskulaturen nyckeln i förebyggandet av typ 2-diabetes. Mitokondriell dysfunktion är inblandad i etiologin av muskelinsulinresistens. Eftersom mitokondriell funktion bestäms av dess proteomkvantitet och kvalitet, kan förändringar i muskelmitokondriernas proteom spela en avgörande roll i patofysiologin för insulinresistens. Emellertid är insulinresistens multifaktoriell till sin natur och om mitokondriella störningar är en orsak eller en konsekvens av nedsatt insulinverkan är oklart. Under de senaste åren har studier av människor med genetiska mutationer visat en enorm potential att etablera den mekanistiska kopplingen mellan två fysiologiska variabler; faktiskt, om mutationen har en funktionell inverkan på en av dessa variabler, kan kausalitetsriktningen lätt tillskrivas. Mitokondriella myopatier är genetiska störningar i den mitokondriella andningskedjan som främst påverkar skelettmuskulaturen. Mitokondriella myopatier orsakas av patogena mutationer i antingen nukleärt eller mitokondriellt DNA (mtDNA), vilket i slutändan leder till mitokondriell dysfunktion. Även om förekomsten av mtDNA-mutationer bara är 1 av 5 000, har studien av patienter med mtDNA-defekter potential att ge unik information om den patogena rollen av mitokondriella störningar som är oproportionerlig till sällsyntheten hos drabbade individer. M.3243A>G-mutationen i MT-TL1-genen som kodar för den mitokondriella leucyl-tRNA 1-genen är den vanligaste mutationen som leder till mitokondriell myopati hos människor. M.3243A>G-mutationen är associerad med nedsatt glukostolerans och insulinresistens i skelettmuskulaturen. Viktigast av allt är att insulinresistens föregår försämringar av β-cellsfunktion hos bärare av m.3243A>G-mutationen, vilket gör dessa patienter till en idealisk mänsklig modell för att studera orsakssambandet mellan muskelmitokondriell dysfunktion och insulinresistens. Således kan en omfattande karakterisering av mitokondriella funktionella defekter och de associerade proteomförändringarna hos patienter som har en mtDNA-mutation associerad med en insulinresistent fenotyp belysa orsakssambandet mellan mitokondriella störningar och insulinresistens. Dessutom, eftersom mitokondriell dysfunktion uppvisar många ansikten (t.ex. minskad syreförbrukningshastighet, försämrad ATP-syntes, överproduktion av reaktiva syrearter, förändrad membranpotential), kan ett sådant tillvägagångssätt klargöra vilka egenskaper hos mitokondriell dysfunktion som spelar en framträdande roll i patogenesen av insulinresistens.

Mål: Att karakterisera muskelmitokondriella defekter hos individer som har patogena mitokondriellt DNA (mtDNA) mutationer associerade med en insulinresistent fenotyp.

Studiedesign: Fall-kontrollstudie på individer med patogena mtDNA-mutationer (n=15) och friska kontroller (n=15) matchade för kön, ålder och fysisk aktivitetsnivå.

Endpoint: Skillnader mellan individer med patogena mtDNA-mutationer och kontroller.