Mitochondriale Dysfunktionen führen zur Insulinresistenz (MITO-DYS-IR)

Hintergrund: Periphere Insulinresistenz ist ein wesentlicher Risikofaktor für Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes. Der Großteil der durch Insulin stimulierten Glukoseverwertung erfolgt über die Skelettmuskulatur, daher ist die Wiederherstellung der Insulinwirkung in der Skelettmuskulatur von entscheidender Bedeutung für die Prävention von Typ-2-Diabetes. Mitochondriale Dysfunktion ist an der Ätiologie der Muskelinsulinresistenz beteiligt. Da die Mitochondrienfunktion durch die Quantität und Qualität des Proteoms bestimmt wird, können Veränderungen im mitochondrialen Muskelproteom eine entscheidende Rolle bei der Pathophysiologie der Insulinresistenz spielen. Allerdings ist die Insulinresistenz multifaktorieller Natur und es ist unklar, ob mitochondriale Störungen eine Ursache oder eine Folge einer beeinträchtigten Insulinwirkung sind. In den letzten Jahren hat die Untersuchung von Menschen mit genetischen Mutationen ein enormes Potenzial gezeigt, den mechanistischen Zusammenhang zwischen zwei physiologischen Variablen herzustellen; Wenn die Mutation tatsächlich einen funktionellen Einfluss auf eine dieser Variablen hat, kann die Richtung der Kausalität leicht zugeschrieben werden. Mitochondriale Myopathien sind genetische Störungen der mitochondrialen Atmungskette, die überwiegend die Skelettmuskulatur betreffen. Mitochondriale Myopathien werden durch pathogene Mutationen in der nuklearen oder mitochondrialen DNA (mtDNA) verursacht, die letztendlich zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen. Obwohl die Prävalenz von mtDNA-Mutationen nur 1 von 5.000 beträgt, hat die Untersuchung von Patienten mit mtDNA-Defekten das Potenzial, einzigartige Informationen über die pathogene Rolle mitochondrialer Störungen zu liefern, die in keinem Verhältnis zur Seltenheit der betroffenen Personen stehen. Die m.3243A>G-Mutation im MT-TL1-Gen, das für das mitochondriale Leucyl-tRNA-1-Gen kodiert, ist die häufigste Mutation, die beim Menschen zu einer mitochondrialen Myopathie führt. Die m.3243A>G-Mutation ist mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur verbunden. Am wichtigsten ist, dass bei Trägern der m.3243A>G-Mutation eine Insulinresistenz einer Beeinträchtigung der β-Zellfunktion vorausgeht, was diese Patienten zu einem idealen menschlichen Modell für die Untersuchung des ursächlichen Zusammenhangs zwischen Muskel-Mitochondrien-Dysfunktion und Insulinresistenz macht. Daher könnte eine umfassende Charakterisierung mitochondrialer Funktionsdefekte und der damit verbundenen Proteomveränderungen bei Patienten mit einer mtDNA-Mutation im Zusammenhang mit einem insulinresistenten Phänotyp den ursächlichen Zusammenhang zwischen mitochondrialen Störungen und Insulinresistenz aufklären. Da mitochondriale Dysfunktion viele Gesichter hat (z.B. verringerte Sauerstoffverbrauchsrate, beeinträchtigte ATP-Synthese, Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies, verändertes Membranpotential) könnte ein solcher Ansatz klären, welche Merkmale der mitochondrialen Dysfunktion eine herausragende Rolle bei der Pathogenese der Insulinresistenz spielen.

Ziel: Charakterisierung mitochondrialer Muskeldefekte bei Personen, die pathogene mitochondriale DNA-Mutationen (mtDNA) tragen, die mit einem insulinresistenten Phänotyp verbunden sind.

Studiendesign: Fall-Kontroll-Studie an Personen mit pathogenen mtDNA-Mutationen (n=15) und gesunden Kontrollpersonen (n=15), abgestimmt auf Geschlecht, Alter und körperliche Aktivität.

Endpunkt: Unterschiede zwischen Personen mit pathogenen mtDNA-Mutationen und Kontrollen.