Mitochondriale disfuncties die insulineresistentie stimuleren (MITO-DYS-IR)

Achtergrond: Perifere insulineresistentie is een belangrijke risicofactor voor stofwisselingsziekten zoals diabetes type 2. De skeletspieren zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de door insuline gestimuleerde glucoseafvoer. Daarom is het herstellen van de insulinewerking in de skeletspieren van cruciaal belang bij de preventie van type 2-diabetes. Mitochondriale disfunctie is betrokken bij de etiologie van insulineresistentie in de spieren. Omdat de mitochondriale functie wordt bepaald door de kwantiteit en kwaliteit van het proteoom, kunnen veranderingen in het mitochondriale proteoom van de spier een cruciale rol spelen in de pathofysiologie van insulineresistentie. Insulineresistentie is echter multifactorieel van aard en of verstoringen van de mitochondriën een oorzaak of een gevolg zijn van een verminderde insulinewerking is onduidelijk. De afgelopen jaren heeft de studie van mensen met genetische mutaties een enorm potentieel aangetoond om het mechanistische verband tussen twee fysiologische variabelen vast te stellen; inderdaad, als de mutatie een functionele impact heeft op een van die variabelen, kan de richting van de causaliteit gemakkelijk worden toegeschreven. Mitochondriale myopathieën zijn genetische aandoeningen van de mitochondriale ademhalingsketen die voornamelijk de skeletspieren aantasten. Mitochondriale myopathieën worden veroorzaakt door pathogene mutaties in nucleair of mitochondriaal DNA (mtDNA), die uiteindelijk leiden tot mitochondriale disfunctie. Hoewel de prevalentie van mtDNA-mutaties slechts 1 op 5.000 bedraagt, heeft de studie van patiënten met mtDNA-defecten het potentieel om unieke informatie te verschaffen over de pathogene rol van mitochondriale stoornissen die niet in verhouding staat tot de zeldzaamheid van getroffen individuen. De m.3243A>G-mutatie in het MT-TL1-gen dat codeert voor het mitochondriale leucyl-tRNA 1-gen is de meest voorkomende mutatie die leidt tot mitochondriale myopathie bij mensen. De m.3243A>G-mutatie wordt geassocieerd met verminderde glucosetolerantie en insulineresistentie in skeletspieren. Het belangrijkste is dat insulineresistentie voorafgaat aan stoornissen in de β-celfunctie bij dragers van de m.3243A>G-mutatie, waardoor deze patiënten een ideaal menselijk model zijn om het oorzakelijke verband tussen mitochondriale disfunctie van de spieren en insulineresistentie te bestuderen. Een uitgebreide karakterisering van mitochondriale functionele defecten en de daarmee samenhangende proteoomveranderingen bij patiënten die een mtDNA-mutatie herbergen geassocieerd met een insulineresistent fenotype kan dus het causale verband tussen mitochondriale stoornissen en insulineresistentie ophelderen. Omdat mitochondriale disfunctie vele gezichten vertoont (bijv. verminderde zuurstofconsumptie, verminderde ATP-synthese, overproductie van reactieve zuurstofsoorten, veranderd membraanpotentieel), kan een dergelijke aanpak verduidelijken welke kenmerken van mitochondriale disfunctie een prominente rol spelen in de pathogenese van insulineresistentie.

Doel: Het karakteriseren van spier-mitochondriale defecten bij individuen die pathogene mitochondriale DNA (mtDNA)-mutaties herbergen die geassocieerd zijn met een insulineresistent fenotype.

Onderzoeksopzet: Case-control onderzoek bij personen met pathogene mtDNA-mutaties (n=15) en gezonde controles (n=15), gematcht wat betreft geslacht, leeftijd en fysieke activiteitsniveau.

Eindpunt: verschillen tussen individuen met pathogene mtDNA-mutaties en controles.