Disfunções mitocondriais que impulsionam a resistência à insulina (MITO-DYS-IR)

Antecedentes: A resistência periférica à insulina é um importante fator de risco para doenças metabólicas, como o diabetes tipo 2. O músculo esquelético é responsável pela maior parte da eliminação de glicose estimulada pela insulina, portanto, restaurar a ação da insulina no músculo esquelético é fundamental na prevenção do diabetes tipo 2. A disfunção mitocondrial está implicada na etiologia da resistência muscular à insulina. Além disso, como a função mitocondrial é determinada pela quantidade e qualidade do seu proteoma, alterações no proteoma mitocondrial muscular podem desempenhar um papel crítico na fisiopatologia da resistência à insulina. No entanto, a resistência à insulina é de natureza multifatorial e não está claro se os distúrbios mitocondriais são uma causa ou uma consequência da ação prejudicada da insulina. Nos últimos anos, o estudo de humanos com mutações genéticas mostrou um enorme potencial para estabelecer a ligação mecanicista entre duas variáveis ​​fisiológicas; na verdade, se a mutação tiver um impacto funcional numa dessas variáveis, então a direcção da causalidade pode ser facilmente atribuída. As miopatias mitocondriais são distúrbios genéticos da cadeia respiratória mitocondrial que afetam predominantemente o músculo esquelético. As miopatias mitocondriais são causadas por mutações patogênicas no DNA nuclear ou mitocondrial (mtDNA), que acabam levando à disfunção mitocondrial. Embora a prevalência de mutações no mtDNA seja de apenas 1 em 5.000, o estudo de pacientes com defeitos no mtDNA tem o potencial de fornecer informações únicas sobre o papel patogênico dos distúrbios mitocondriais que são desproporcionais à raridade dos indivíduos afetados. A mutação m.3243A> G no gene MT-TL1 que codifica o gene mitocondrial leucil-tRNA 1 é a mutação mais comum que leva à miopatia mitocondrial em humanos. A mutação m.3243A>G está associada à tolerância diminuída à glicose e à resistência à insulina no músculo esquelético. Mais importante ainda, a resistência à insulina precede as deficiências da função das células β em portadores da mutação m.3243A> G, tornando estes pacientes um modelo humano ideal para estudar o nexo causal entre a disfunção mitocondrial muscular e a resistência à insulina. Assim, uma caracterização abrangente dos defeitos funcionais mitocondriais e das alterações proteômicas associadas em pacientes portadores de uma mutação do mtDNA associada a um fenótipo resistente à insulina pode elucidar o nexo causal entre os distúrbios mitocondriais e a resistência à insulina. Além disso, como a disfunção mitocondrial apresenta muitas faces (por ex. taxa de consumo de oxigênio reduzida, síntese prejudicada de ATP, superprodução de espécies reativas de oxigênio, potencial de membrana alterado), tal abordagem pode esclarecer quais características da disfunção mitocondrial desempenham um papel proeminente na patogênese da resistência à insulina.

Objetivo: Caracterizar defeitos mitocondriais musculares em indivíduos portadores de mutações patogênicas no DNA mitocondrial (mtDNA) associadas a um fenótipo de resistência à insulina.

Desenho do estudo: Estudo caso-controle em indivíduos com mutações patogênicas no mtDNA (n=15) e controles saudáveis ​​(n=15) pareados por sexo, idade e nível de atividade física.

Endpoint: Diferenças entre indivíduos com mutações patogênicas de mtDNA e controles.