Mitochondriální dysfunkce pohánějící inzulínovou rezistenci (MITO-DYS-IR)
Mitochondriální poruchy pohánějící svalovou inzulínovou rezistenci u lidí
Zastřešujícím cílem této observační studie je charakterizovat svalové mitochondriální defekty u jedinců s patogenními mutacemi mitochondriální DNA (mtDNA) asociovanými s fenotypem rezistentním na inzulín.
V případě případové kontroly budou jedinci s patogenními mutacemi mtDNA porovnáni s kontrolami odpovídajícími pohlaví, věku a úrovni fyzické aktivity. Účastníci se zúčastní screeningové návštěvy a dvou experimentálních studií, včetně:
- Orální glukózový toleranční test
- Hyperinzulinemicko-euglykemická svorka kombinovaná s měřením průtoku krve femorální tepnou a arteriovenózním rozdílem glukózy
- Vzorky svalové biopsie
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Východiska: Periferní inzulínová rezistence je hlavním rizikovým faktorem metabolických onemocnění, jako je diabetes 2. typu. Kosterní sval odpovídá za většinu inzulínem stimulované likvidace glukózy, a proto je obnovení účinku inzulínu v kosterním svalstvu klíčové v prevenci diabetu 2. typu. Mitochondriální dysfunkce se podílí na etiologii svalové inzulinové rezistence. Vzhledem k tomu, že mitochondriální funkce je určena kvantitou a kvalitou proteomu, mohou změny ve svalovém mitochondriálním proteomu hrát kritickou roli v patofyziologii inzulínové rezistence. Inzulinová rezistence je však multifaktoriální povahy a není jasné, zda jsou mitochondriální poruchy příčinou nebo důsledkem zhoršeného účinku inzulínu. V posledních letech studie lidí s genetickými mutacemi ukázala obrovský potenciál k vytvoření mechanického spojení mezi dvěma fyziologickými proměnnými; skutečně, pokud má mutace funkční dopad na jednu z těchto proměnných, pak lze směr kauzality snadno připsat. Mitochondriální myopatie jsou genetické poruchy mitochondriálního dýchacího řetězce postihující převážně kosterní svalstvo. Mitochondriální myopatie jsou způsobeny patogenními mutacemi buď v jaderné nebo mitochondriální DNA (mtDNA), které nakonec vedou k mitochondriální dysfunkci. Přestože prevalence mutací mtDNA je pouze 1 z 5 000, studie pacientů s defekty mtDNA má potenciál poskytnout jedinečné informace o patogenní roli mitochondriálních poruch, které jsou neúměrné vzácnosti postižených jedinců. Mutace m.3243A>G v genu MT-TL1 kódující gen mitochondriální leucyl-tRNA 1 je nejčastější mutací vedoucí k mitochondriální myopatii u lidí. Mutace m.3243A>G je spojena s poruchou glukózové tolerance a inzulínovou rezistencí v kosterním svalstvu. Nejdůležitější je, že inzulinová rezistence předchází poškození funkce β-buněk u přenašečů mutace m.3243A>G, což z těchto pacientů činí ideální lidský model pro studium příčinné souvislosti mezi svalovou mitochondriální dysfunkcí a inzulinovou rezistencí. Komplexní charakterizace mitochondriálních funkčních defektů a souvisejících změn proteomu u pacientů s mutací mtDNA spojenou s fenotypem rezistentním na inzulín tedy může objasnit kauzální souvislost mezi mitochondriálními poruchami a inzulinovou rezistencí. Protože mitochondriální dysfunkce má mnoho tváří (např. snížená rychlost spotřeby kyslíku, narušená syntéza ATP, nadprodukce reaktivních forem kyslíku, změněný membránový potenciál), takový přístup může objasnit, které rysy mitochondriální dysfunkce hrají významnou roli v patogenezi inzulínové rezistence.
Cíl: Charakterizovat svalové mitochondriální defekty u jedinců s patogenními mutacemi mitochondriální DNA (mtDNA) asociovanými s fenotypem rezistentním na inzulín.
Návrh studie: Případově-kontrolní studie u jedinců s patogenními mutacemi mtDNA (n=15) a zdravých kontrol (n=15) odpovídajících pohlaví, věku a úrovni fyzické aktivity.
Koncový bod: Rozdíly mezi jedinci s patogenními mutacemi mtDNA a kontrolami.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Copenhagen, Dánsko, 2100
- Rigshospitalet
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Jedinci s mitochondriální myopatií způsobenou patogenními mutacemi mtDNA jsou identifikováni a přijímáni z Kodaňského neuromuskulárního centra nebo z Oddělení klinické genetiky (Rigshospitalet).
Kontrolní dobrovolníci se nabírají prostřednictvím oznámení o náboru v Dánsku.
Popis
Kritéria způsobilosti pro jedince s patogenními mutacemi mtDNA
Kritéria pro zařazení:
- Známá mutace m.3243A>G v genu MT-TL1 kódujícím mitochondriální gen leucyl-tRNA 1
- Další známé bodové mutace mtDNA
Kritéria vyloučení:
- Užívání antiarytmických léků nebo jiných léků, které mají podle názoru zkoušejících potenciál ovlivnit výsledky.
- Diagnostikované závažné srdeční onemocnění, dysregulované stavy štítné žlázy nebo jiné dysregulované endokrinopatie nebo jiné stavy, které podle názoru vyšetřovatelů mají potenciál ovlivnit výsledná měření.
- Těhotenství
Kritéria způsobilosti pro kontroly
Kritéria vyloučení:
- Současné a pravidelné užívání antidiabetických léků nebo jiných léků, které mají podle názoru zkoušejících potenciál ovlivnit výsledky.
- Diagnostikované srdeční onemocnění, symptomatické astma, jaterní cirhóza nebo selhání, chronické onemocnění ledvin, dysregulované stavy štítné žlázy nebo jiné dysregulované endokrinopatie nebo jiné stavy, které mají podle názoru vyšetřovatelů potenciál ovlivnit výsledky měření
- Každodenní užívání tabákových výrobků
- Nadměrná konzumace alkoholu
- Těhotenství
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Mitochondriální myopatie
Jedinci s patogenními mutacemi mtDNA
|
|
Řízení
Jedinci bez mutací mtDNA
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Svalové mitochondriální dýchání
Časové okno: Základní linie
|
Mitochondriální tok O2 se měří respirometrií s vysokým rozlišením v permeabilizovaných vláknech ze vzorků svalové biopsie
|
Základní linie
|
|
Produkce svalových mitochondriálních reaktivních forem kyslíku (ROS).
Časové okno: Základní linie
|
Mitochondriální emise H2O2 se měří fluorometrií s vysokým rozlišením v permeabilizovaných vláknech ze vzorků svalové biopsie
|
Základní linie
|
|
Svalový mitochondriální proteom
Časové okno: Základní linie
|
Signatury mitochondriálních proteomů jsou určovány proteomikou založenou na hmotnostní spektrometrii ve vzorcích svalové biopsie
|
Základní linie
|
|
Citlivost kosterního svalstva na inzulín
Časové okno: 90-150 minut po zahájení hyperinzulinemické euglykemické svorky
|
Vychytávání glukózy ve svalech stimulované inzulínem je stanoveno metodou hyperinzulinemicko-euglykemického clampu integrovanou s měřením průtoku krve femorální tepnou a arteriovenózním rozdílem glukózy
|
90-150 minut po zahájení hyperinzulinemické euglykemické svorky
|
|
Celotělová citlivost na inzulín
Časové okno: 90-150 minut po zahájení hyperinzulinemické euglykemické svorky
|
Celotělová inzulinová senzitivita se zjišťuje metodou hyperinzulinemicko-euglykemického clampu
|
90-150 minut po zahájení hyperinzulinemické euglykemické svorky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Heteroplazmie svalové mtDNA
Časové okno: Základní linie
|
Mutační zátěž mtDNA se měří ve vzorcích svalové biopsie od pacientů s mitochondriální myopatií
|
Základní linie
|
|
Svalové integrované geny stresové reakce
Časové okno: Základní linie
|
Obsah mRNA genů řídících integrovanou dráhu stresové reakce je měřen pomocí Real-Time PCR ve vzorcích svalové biopsie.
|
Základní linie
|
|
Tolerance glukózy
Časové okno: 0-180 minut po požití perorálního roztoku glukózy
|
Tolerance glukózy je určena křivkou odezvy glukózy v plazmě měřené během orálního testu tolerance glukózy
|
0-180 minut po požití perorálního roztoku glukózy
|
|
Funkce beta buněk
Časové okno: 0-180 minut po požití perorálního roztoku glukózy
|
Funkce beta buněk je stanovena měřením plazmatického inzulínu a inzulínového C-peptidu během orálního glukózového tolerančního testu
|
0-180 minut po požití perorálního roztoku glukózy
|
|
Signalizace svalového inzulínu
Časové okno: Před (základní hodnota) a 0–150 minut po zahájení hyperinzulinemicko-euglykemické svorky
|
Inzulinem zprostředkované změny v množství (fosforylovaných) proteinů modulující účinek inzulínu se měří imunoblotováním ve vzorcích biopsie svalů a tuku
|
Před (základní hodnota) a 0–150 minut po zahájení hyperinzulinemicko-euglykemické svorky
|
|
Svalově integrované signální proteiny stresové reakce
Časové okno: Základní linie
|
Množství (fosforylovaných) proteinů modulujících integrovanou dráhu stresové reakce se měří imunoblotováním ve vzorcích svalové biopsie.
|
Základní linie
|
|
Svalové uvolnění FGF21 a GDF15
Časové okno: Před (základní hodnota) a 0–150 minut po zahájení hyperinzulinemicko-euglykemické svorky
|
Produkce FGF21 a GDF15 kosterním svalstvem je stanovena měřením průtoku krve femorální tepnou a arteriovenózním rozdílem plazmatických FGF21 a GDF15
|
Před (základní hodnota) a 0–150 minut po zahájení hyperinzulinemicko-euglykemické svorky
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kardiorespirační fitness
Časové okno: Základní linie
|
Plicní maximální příjem kyslíku (VO2max) se stanovuje během inkrementálního zátěžového testu do vyčerpání
|
Základní linie
|
|
Vlastní fyzická aktivita
Časové okno: Základní linie
|
Vlastní fyzická aktivita je měřena Mezinárodním dotazníkem fyzické aktivity – krátká forma (IPAQ-SF)
|
Základní linie
|
|
Svalová hmota nohou
Časové okno: Základní linie
|
Svalová hmota dolních končetin se zjišťuje pomocí rentgenové absorpciometrie s duální energií
|
Základní linie
|
|
Složení těla
Časové okno: Základní linie
|
Celotělová beztuková hmota a tuková hmota jsou stanoveny pomocí rentgenové absorpciometrie s duální energií
|
Základní linie
|
|
Úroveň fyzické aktivity
Časové okno: Základní linie
|
Fyzická aktivita se měří pomocí akcelerometrů na zápěstí
|
Základní linie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Vrchní vyšetřovatel: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991 Mar;14(3):173-94. doi: 10.2337/diacare.14.3.173.
- Hesselink MK, Schrauwen-Hinderling V, Schrauwen P. Skeletal muscle mitochondria as a target to prevent or treat type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):633-645. doi: 10.1038/nrendo.2016.104. Epub 2016 Jul 22.
- Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, Gomez N, Blakely EL, Alston CL, Feeney C, Horvath R, Yu-Wai-Man P, Chinnery PF, Taylor RW, Turnbull DM, McFarland R. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol. 2015 May;77(5):753-9. doi: 10.1002/ana.24362. Epub 2015 Mar 28.
- DeFronzo RA, Simonson D, Ferrannini E. Hepatic and peripheral insulin resistance: a common feature of type 2 (non-insulin-dependent) and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1982 Oct;23(4):313-9. doi: 10.1007/BF00253736.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
- DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest. 1985 Jul;76(1):149-55. doi: 10.1172/JCI111938.
- Diaz-Vegas A, Sanchez-Aguilera P, Krycer JR, Morales PE, Monsalves-Alvarez M, Cifuentes M, Rothermel BA, Lavandero S. Is Mitochondrial Dysfunction a Common Root of Noncommunicable Chronic Diseases? Endocr Rev. 2020 Jun 1;41(3):bnaa005. doi: 10.1210/endrev/bnaa005.
- Parish R, Petersen KF. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2005 Jun;5(3):177-83. doi: 10.1007/s11892-005-0006-3.
- Zabielski P, Lanza IR, Gopala S, Heppelmann CJ, Bergen HR 3rd, Dasari S, Nair KS. Altered Skeletal Muscle Mitochondrial Proteome As the Basis of Disruption of Mitochondrial Function in Diabetic Mice. Diabetes. 2016 Mar;65(3):561-73. doi: 10.2337/db15-0823. Epub 2015 Dec 30.
- Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018 Oct 1;98(4):2133-2223. doi: 10.1152/physrev.00063.2017.
- DiMauro S. Mitochondrial myopathies. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):636-41. doi: 10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2.
- Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet. 2008 Aug;83(2):254-60. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.07.004.
- Frederiksen AL, Jeppesen TD, Vissing J, Schwartz M, Kyvik KO, Schmitz O, Poulsen PL, Andersen PH. High prevalence of impaired glucose homeostasis and myopathy in asymptomatic and oligosymptomatic 3243A>G mitochondrial DNA mutation-positive subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;94(8):2872-9. doi: 10.1210/jc.2009-0235. Epub 2009 May 26.
- Lindroos MM, Majamaa K, Tura A, Mari A, Kalliokoski KK, Taittonen MT, Iozzo P, Nuutila P. m.3243A>G mutation in mitochondrial DNA leads to decreased insulin sensitivity in skeletal muscle and to progressive beta-cell dysfunction. Diabetes. 2009 Mar;58(3):543-9. doi: 10.2337/db08-0981. Epub 2008 Dec 10.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- MITO-DYS-IR
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .