インスリン抵抗性を引き起こすミトコンドリアの機能不全 (MITO-DYS-IR)

背景: 末梢インスリン抵抗性は、2 型糖尿病などの代謝性疾患の主要な危険因子です。 骨格筋はインスリン刺激によるグルコース処理の大部分を占めるため、骨格筋のインスリン作用を回復することが 2 型糖尿病の予防の鍵となります。 ミトコンドリアの機能不全は、筋肉のインスリン抵抗性の病因に関係しています。 また、ミトコンドリアの機能はプロテオームの量と質によって決定されるため、筋肉ミトコンドリアのプロテオームの変化はインスリン抵抗性の病態生理学において重要な役割を果たす可能性があります。 しかし、インスリン抵抗性は本質的に多因子であり、ミトコンドリア障害がインスリン作用障害の原因であるのか、結果であるのかは不明です。 近年、遺伝子変異を持つヒトの研究により、2 つの生理学的変数間のメカニズムの関連性を確立する大きな可能性が示されています。実際、突然変異がこれらの変数の 1 つに機能的な影響を与えている場合、因果関係の方向性を容易に帰すことができます。 ミトコンドリアミオパチーは、主に骨格筋に影響を与えるミトコンドリア呼吸鎖の遺伝性疾患です。 ミトコンドリアミオパシーは、核またはミトコンドリア DNA (mtDNA) の病原性変異によって引き起こされ、最終的にミトコンドリア機能不全につながります。 mtDNA 変異の有病率は 5,000 人に 1 人にすぎませんが、mtDNA 欠損患者の研究は、ミトコンドリア異常の病原性の役割について、罹患者の希少性とは不釣り合いな独自の情報を提供する可能性があります。 ミトコンドリアのロイシル-tRNA 1 遺伝子をコードする MT-TL1 遺伝子の m.3243A>G 変異は、ヒトのミトコンドリア ミオパチーを引き起こす最も一般的な変異です。 m.3243A>G 変異は、骨格筋における耐糖能障害およびインスリン抵抗性と関連しています。 最も重要なことは、m.3243A>G 変異保有者ではインスリン抵抗性がβ細胞機能障害に先行するため、これらの患者は筋ミトコンドリア機能不全とインスリン抵抗性の原因関係を研究するための理想的なヒトモデルとなることです。 したがって、インスリン抵抗性表現型に関連する mtDNA 変異を有する患者におけるミトコンドリアの機能欠損とそれに関連するプロテオーム変化の包括的な特徴付けにより、ミトコンドリア障害とインスリン抵抗性の間の因果関係が解明される可能性があります。 また、ミトコンドリアの機能不全はさまざまな側面を示すため（例、 酸素消費速度の低下、ATP合成の障害、活性酸素種の過剰産生、膜電位の変化など）、このようなアプローチは、ミトコンドリア機能不全のどの特徴がインスリン抵抗性の発症に重要な役割を果たしているかを明らかにする可能性があります。

目的: インスリン抵抗性表現型に関連する病原性ミトコンドリア DNA (mtDNA) 変異を持つ個人の筋肉ミトコンドリア欠損を特徴付けること。

研究デザイン: 性別、年齢、身体活動レベルが一致した、病原性 mtDNA 変異を持つ個人 (n=15) と健康な対照 (n=15) を対象とした症例対照研究。

エンドポイント: 病原性 mtDNA 変異を持つ個人と対照間の差異。