Dysfonctionnements mitochondriaux entraînant une résistance à l’insuline (MITO-DYS-IR)

Contexte : La résistance périphérique à l’insuline est un facteur de risque majeur de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2. Les muscles squelettiques représentent la majorité de l'élimination du glucose stimulée par l'insuline, c'est pourquoi la restauration de l'action de l'insuline dans les muscles squelettiques est essentielle dans la prévention du diabète de type 2. Le dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans l’étiologie de la résistance musculaire à l’insuline. De plus, comme la fonction mitochondriale est déterminée par la quantité et la qualité de son protéome, les altérations du protéome mitochondrial musculaire peuvent jouer un rôle essentiel dans la physiopathologie de la résistance à l'insuline. Cependant, la résistance à l’insuline est de nature multifactorielle et il n’est pas clair si les troubles mitochondriaux sont une cause ou une conséquence d’une action altérée de l’insuline. Ces dernières années, l’étude des humains présentant des mutations génétiques a montré un énorme potentiel pour établir le lien mécaniste entre deux variables physiologiques ; en effet, si la mutation a un impact fonctionnel sur l’une de ces variables, alors le sens de la causalité peut être facilement attribué. Les myopathies mitochondriales sont des troubles génétiques de la chaîne respiratoire mitochondriale affectant majoritairement les muscles squelettiques. Les myopathies mitochondriales sont causées par des mutations pathogènes de l'ADN nucléaire ou mitochondrial (ADNmt), qui conduisent finalement à un dysfonctionnement mitochondrial. Bien que la prévalence des mutations de l’ADNmt ne soit que de 1 sur 5 000, l’étude des patients présentant des défauts de l’ADNmt a le potentiel de fournir des informations uniques sur le rôle pathogène des dérangements mitochondriaux, disproportionnés par rapport à la rareté des individus affectés. La mutation m.3243A>G du gène MT-TL1 codant pour le gène mitochondrial leucyl-ARNt 1 est la mutation la plus courante conduisant à une myopathie mitochondriale chez l'homme. La mutation m.3243A>G est associée à une altération de la tolérance au glucose et à une résistance à l'insuline dans les muscles squelettiques. Plus important encore, la résistance à l’insuline précède les altérations de la fonction des cellules β chez les porteurs de la mutation m.3243A>G, faisant de ces patients un modèle humain idéal pour étudier le lien de causalité entre le dysfonctionnement mitochondrial musculaire et la résistance à l’insuline. Ainsi, une caractérisation complète des défauts fonctionnels mitochondriaux et des altérations protéomiques associées chez les patients porteurs d'une mutation de l'ADNmt associée à un phénotype insulino-résistant pourrait élucider le lien de causalité entre les dérangements mitochondriaux et la résistance à l'insuline. De plus, comme le dysfonctionnement mitochondrial présente de nombreux visages (par ex. taux de consommation d'oxygène réduit, synthèse altérée de l'ATP, surproduction d'espèces réactives de l'oxygène, potentiel membranaire altéré), une telle approche pourrait clarifier quelles caractéristiques du dysfonctionnement mitochondrial jouent un rôle important dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline.

Objectif : Caractériser les anomalies mitochondriales musculaires chez les individus porteurs de mutations pathogènes de l'ADN mitochondrial (ADNmt) associées à un phénotype insulino-résistant.

Conception de l'étude : étude cas-témoins menée auprès d'individus présentant des mutations pathogènes de l'ADNmt (n = 15) et des témoins sains (n ​​= 15) appariés en fonction du sexe, de l'âge et du niveau d'activité physique.

Point final : différences entre les individus présentant des mutations pathogènes de l'ADNmt et les contrôles.