Mitokondrioiden toimintahäiriöt, jotka johtavat insuliiniresistenssiin (MITO-DYS-IR)
Mitokondriohäiriöt, jotka aiheuttavat lihasten insuliiniresistenssiä ihmisissä
Tämän havaintotutkimuksen yleisenä tavoitteena on karakterisoida lihasten mitokondriovaurioita yksilöillä, joilla on patogeenisiä mitokondrio-DNA (mtDNA) -mutaatioita, jotka liittyvät insuliiniresistenttiin fenotyyppiin.
Tapauskontrollisuunnitelmassa yksilöitä, joilla on patogeenisiä mtDNA-mutaatioita, verrataan verrokkeihin, jotka on sovitettu sukupuolen, iän ja fyysisen aktiivisuuden tason mukaan. Osallistujat osallistuvat seulontakäynnille ja kahteen kokeelliseen kokeeseen, mukaan lukien:
- Suun kautta otettava glukoositoleranssitesti
- Hyperinsulinemis-euglykeeminen puristin yhdistettynä reisivaltimon verenvirtauksen ja glukoosin arteriovenoosieron mittauksiin
- Lihasbiopsianäytteet
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Taustaa: Perifeerinen insuliiniresistenssi on merkittävä aineenvaihduntasairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen, riskitekijä. Luustolihakset muodostavat suurimman osan insuliinin stimuloimasta glukoosista, joten insuliinin toiminnan palauttaminen luurankolihaksessa on avainasemassa tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä. Mitokondrioiden toimintahäiriö liittyy lihasten insuliiniresistenssin etiologiaan. Lisäksi, koska mitokondrioiden toiminta määräytyy sen proteomin määrän ja laadun perusteella, lihaksen mitokondrion proteomin muutoksilla voi olla kriittinen rooli insuliiniresistenssin patofysiologiassa. Insuliiniresistenssi on kuitenkin luonteeltaan monitekijäinen, ja on epäselvää, ovatko mitokondriohäiriöt insuliinin heikentyneen toiminnan syy vai seuraus. Viime vuosina geneettisiä mutaatioita omaavien ihmisten tutkimus on osoittanut valtavan potentiaalin luoda mekaaninen yhteys kahden fysiologisen muuttujan välille. todellakin, jos mutaatiolla on toiminnallinen vaikutus johonkin näistä muuttujista, niin syy-yhteyden suunta voidaan määrittää helposti. Mitokondriaaliset myopatiat ovat mitokondrioiden hengitysketjun geneettisiä häiriöitä, jotka vaikuttavat pääasiassa luustolihakseen. Mitokondriaaliset myopatiat johtuvat joko tuman tai mitokondrion DNA:n (mtDNA) patogeenisista mutaatioista, jotka lopulta johtavat mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Vaikka mtDNA-mutaatioiden esiintyvyys on vain yksi 5 000:sta, tutkimus potilailla, joilla on mtDNA-virheitä, voi tarjota ainutlaatuista tietoa mitokondriohäiriöiden patogeenisestä roolista, mikä on suhteetonta sairastuneiden yksilöiden harvinaisuuteen nähden. Mitokondrion leusyyli-tRNA 1 -geeniä koodaavan MT-TL1-geenin m.3243A>G-mutaatio on yleisin ihmisen mitokondriaaliseen myopatiaan johtava mutaatio. Mutaatio m.3243A>G liittyy heikentyneeseen glukoositoleranssiin ja insuliiniresistenssiin luustolihaksissa. Mikä tärkeintä, insuliiniresistenssi edeltää β-solujen toiminnan heikkenemistä m.3243A>G-mutaation kantajilla, mikä tekee näistä potilaista ihanteellisen ihmismallin tutkimaan lihasten mitokondrioiden toimintahäiriön ja insuliiniresistenssin välistä kausaalista yhteyttä. Siten kattava mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja niihin liittyvien proteomimuutosten karakterisointi potilailla, joilla on insuliiniresistenttiin fenotyyppiin liittyvä mtDNA-mutaatio, voi selventää mitokondrioiden häiriöiden ja insuliiniresistenssin välistä syy-yhteyttä. Lisäksi mitokondrioiden toimintahäiriöllä on monia kasvoja (esim. vähentynyt hapenkulutus, heikentynyt ATP-synteesi, reaktiivisten happilajien ylituotanto, muuttunut kalvopotentiaali), tällainen lähestymistapa voi selventää mitokondrioiden toimintahäiriön piirteitä, jotka ovat merkittävässä roolissa insuliiniresistenssin patogeneesissä.
Tavoite: Luonnehtia lihasten mitokondriovaurioita yksilöillä, joilla on patogeenisiä mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) mutaatioita, jotka liittyvät insuliiniresistenttiin fenotyyppiin.
Tutkimussuunnitelma: Tapaus-verrokkitutkimus henkilöillä, joilla oli patogeenisiä mtDNA-mutaatioita (n=15) ja terveillä kontrolleilla (n=15), jotka sovittiin sukupuolen, iän ja fyysisen aktiivisuuden tason mukaan.
Päätepiste: Erot yksilöiden, joilla on patogeenisiä mtDNA-mutaatioita, ja kontrollien välillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: matteo.fiorenza@regionh.dk
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Tue Leth Nielsen, MD
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska, 2100
- Rekrytointi
- Rigshospitalet
-
Ottaa yhteyttä:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Henkilöt, joilla on patogeenisten mtDNA-mutaatioiden aiheuttama mitokondriaalinen myopatia, tunnistetaan ja rekrytoidaan Kööpenhaminan Neuromuscular Centeristä tai Kliinisen genetiikan osastolta (Rigshospitalet).
Vertailuvapaaehtoisia rekrytoidaan rekrytointiilmoituksilla Tanskassa.
Kuvaus
Kelpoisuuskriteerit henkilöille, joilla on patogeenisiä mtDNA-mutaatioita
Sisällyttämiskriteerit:
- Tunnettu m.3243A>G-mutaatio MT-TL1-geenissä, joka koodaa mitokondrion leusyyli-tRNA 1 -geeniä
- Muut tunnetut mtDNA-pistemutaatiot
Poissulkemiskriteerit:
- Rytmihäiriölääkkeiden tai muiden lääkkeiden käyttö, jotka voivat tutkijoiden mielestä vaikuttaa tulosmittauksiin.
- Diagnosoitu vakava sydänsairaus, kilpirauhasen häiriöt tai muut säätelemättömät endokrinopatiat tai muut sairaudet, jotka tutkijoiden mielestä voivat vaikuttaa tulosmittauksiin.
- Raskaus
Kontrollien kelpoisuusvaatimukset
Poissulkemiskriteerit:
- Diabeteslääkkeiden tai muiden lääkkeiden nykyinen ja säännöllinen käyttö, joilla on tutkijoiden mielestä mahdollisesti vaikutusta tulosmittauksiin.
- Diagnosoitu sydänsairaus, oireinen astma, maksakirroosi tai maksan vajaatoiminta, krooninen munuaissairaus, kilpirauhasen häiriöt tai muut säätelemättömät endokrinopatiat tai muut sairaudet, jotka tutkijoiden mielestä voivat vaikuttaa tulosmittauksiin
- Tupakkatuotteiden päivittäinen käyttö
- Liiallinen alkoholinkäyttö
- Raskaus
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Mitokondriaalinen myopatia
Yksilöt, joilla on patogeenisiä mtDNA-mutaatioita
|
|
Ohjaus
Yksilöt, joilla ei ole mtDNA-mutaatioita
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lihasten mitokondrioiden hengitys
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondrioiden O2-virtaus mitataan korkearesoluutioisella respirometrialla lihasbiopsianäytteistä otetuissa läpäisevissä kuiduissa
|
Perustaso
|
|
Lihasten mitokondrioiden reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondrioiden H2O2-emissionopeudet mitataan korkean erotuskyvyn fluorometrialla lihasbiopsianäytteistä otetuista läpäisevistä kuiduista
|
Perustaso
|
|
Lihasten mitokondrioiden proteomi
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondrioiden proteomien allekirjoitukset määritetään massaspektrometriaan perustuvalla proteomiikalla lihasbiopsianäytteissä
|
Perustaso
|
|
Luustolihasten insuliiniherkkyys
Aikaikkuna: 90-150 minuuttia hyperinsulineemisen euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
Insuliinin stimuloima glukoosin otto määritetään hyperinsulinemis-euglykeemisellä clamp-menetelmällä, joka on yhdistetty reisivaltimon verenvirtauksen ja glukoosin valtimo-laskimoeron mittauksiin.
|
90-150 minuuttia hyperinsulineemisen euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
|
Koko kehon insuliiniherkkyys
Aikaikkuna: 90-150 minuuttia hyperinsulineemisen euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
Koko kehon insuliiniherkkyys määritetään hyperinsulinemis-euglykeemisellä clamp-menetelmällä
|
90-150 minuuttia hyperinsulineemisen euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lihasten mtDNA-heteroplasma
Aikaikkuna: Perustaso
|
mtDNA-mutaatiokuormitus mitataan lihasbiopsianäytteistä potilailta, joilla on mitokondriaalinen myopatia
|
Perustaso
|
|
Lihasintegroidut stressivasteen geenit
Aikaikkuna: Perustaso
|
Integroitua stressivasteen reittiä ohjaavien geenien mRNA-pitoisuus mitataan reaaliaikaisella PCR:llä lihasbiopsianäytteistä.
|
Perustaso
|
|
Glukoositoleranssi
Aikaikkuna: 0-180 minuuttia oraalisen glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
Glukoositoleranssi määritetään plasman glukoosivastekäyrällä, joka on mitattu oraalisen glukoosinsietotestin aikana
|
0-180 minuuttia oraalisen glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
|
Beetasolujen toiminta
Aikaikkuna: 0-180 minuuttia oraalisen glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
Beetasolujen toiminta määritetään plasman insuliinin ja insuliinin C-peptidin mittauksilla oraalisen glukoositoleranssitestin aikana
|
0-180 minuuttia oraalisen glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
|
Lihas-insuliinisignalointi
Aikaikkuna: Ennen (perustaso) ja 0-150 minuuttia hyperinsulineemis-euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
Insuliinivälitteiset muutokset insuliinin toimintaa moduloivien (fosforyloitujen) proteiinien runsaudessa mitataan immunoblottauksella lihas- ja rasvabiopsianäytteistä
|
Ennen (perustaso) ja 0-150 minuuttia hyperinsulineemis-euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
|
Lihasintegroidut stressivasteen signalointiproteiinit
Aikaikkuna: Perustaso
|
Integroitua stressivasteen reittiä moduloivien (fosforyloitujen) proteiinien runsaus mitataan immunoblottauksella lihasbiopsianäytteistä.
|
Perustaso
|
|
FGF21:n ja GDF15:n lihasten vapautuminen
Aikaikkuna: Ennen (perustaso) ja 0-150 minuuttia hyperinsulineemis-euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
FGF21:n ja GDF15:n luustolihasten tuotanto määritetään mittaamalla reisivaltimon verenvirtaus ja plasman FGF21:n ja GDF15:n arteriovenoosiero
|
Ennen (perustaso) ja 0-150 minuuttia hyperinsulineemis-euglykeemisen puristimen aloittamisen jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sydän-hengityksen kunto
Aikaikkuna: Perustaso
|
Keuhkojen maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) määritetään uupumukseen asti tehtävän lisärasitustestin aikana
|
Perustaso
|
|
Itse ilmoittama fyysinen aktiivisuus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Itse ilmoittamaa fyysistä aktiivisuutta mitataan kansainvälisellä fyysisen aktiivisuuden kyselylomakkeella (IPAQ-SF)
|
Perustaso
|
|
Jalkojen lihasmassa
Aikaikkuna: Perustaso
|
Jalkojen lihasmassa määritetään kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla
|
Perustaso
|
|
Kehon koostumus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Koko kehon rasvaton massa ja rasvamassa määritetään kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla
|
Perustaso
|
|
Fyysisen aktiivisuuden taso
Aikaikkuna: Perustaso
|
Fyysistä aktiivisuutta mitataan ranteessa olevilla kiihtyvyysantureilla
|
Perustaso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Päätutkija: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991 Mar;14(3):173-94. doi: 10.2337/diacare.14.3.173.
- Hesselink MK, Schrauwen-Hinderling V, Schrauwen P. Skeletal muscle mitochondria as a target to prevent or treat type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):633-645. doi: 10.1038/nrendo.2016.104. Epub 2016 Jul 22.
- Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, Gomez N, Blakely EL, Alston CL, Feeney C, Horvath R, Yu-Wai-Man P, Chinnery PF, Taylor RW, Turnbull DM, McFarland R. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol. 2015 May;77(5):753-9. doi: 10.1002/ana.24362. Epub 2015 Mar 28.
- DeFronzo RA, Simonson D, Ferrannini E. Hepatic and peripheral insulin resistance: a common feature of type 2 (non-insulin-dependent) and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1982 Oct;23(4):313-9. doi: 10.1007/BF00253736.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
- DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest. 1985 Jul;76(1):149-55. doi: 10.1172/JCI111938.
- Diaz-Vegas A, Sanchez-Aguilera P, Krycer JR, Morales PE, Monsalves-Alvarez M, Cifuentes M, Rothermel BA, Lavandero S. Is Mitochondrial Dysfunction a Common Root of Noncommunicable Chronic Diseases? Endocr Rev. 2020 Jun 1;41(3):bnaa005. doi: 10.1210/endrev/bnaa005.
- Parish R, Petersen KF. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2005 Jun;5(3):177-83. doi: 10.1007/s11892-005-0006-3.
- Zabielski P, Lanza IR, Gopala S, Heppelmann CJ, Bergen HR 3rd, Dasari S, Nair KS. Altered Skeletal Muscle Mitochondrial Proteome As the Basis of Disruption of Mitochondrial Function in Diabetic Mice. Diabetes. 2016 Mar;65(3):561-73. doi: 10.2337/db15-0823. Epub 2015 Dec 30.
- Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018 Oct 1;98(4):2133-2223. doi: 10.1152/physrev.00063.2017.
- DiMauro S. Mitochondrial myopathies. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):636-41. doi: 10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2.
- Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet. 2008 Aug;83(2):254-60. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.07.004.
- Frederiksen AL, Jeppesen TD, Vissing J, Schwartz M, Kyvik KO, Schmitz O, Poulsen PL, Andersen PH. High prevalence of impaired glucose homeostasis and myopathy in asymptomatic and oligosymptomatic 3243A>G mitochondrial DNA mutation-positive subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;94(8):2872-9. doi: 10.1210/jc.2009-0235. Epub 2009 May 26.
- Lindroos MM, Majamaa K, Tura A, Mari A, Kalliokoski KK, Taittonen MT, Iozzo P, Nuutila P. m.3243A>G mutation in mitochondrial DNA leads to decreased insulin sensitivity in skeletal muscle and to progressive beta-cell dysfunction. Diabetes. 2009 Mar;58(3):543-9. doi: 10.2337/db08-0981. Epub 2008 Dec 10.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MITO-DYS-IR
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .