Mitokondrielle dysfunktioner, der driver insulinresistens (MITO-DYS-IR)

Baggrund: Perifer insulinresistens er en væsentlig risikofaktor for stofskiftesygdomme som type 2-diabetes. Skeletmuskulatur tegner sig for størstedelen af ​​insulinstimuleret glukosebortskaffelse, og gendannelse af insulinvirkningen i skeletmuskulaturen er derfor nøglen i forebyggelsen af ​​type 2-diabetes. Mitokondriel dysfunktion er impliceret i ætiologien af ​​muskelinsulinresistens. Da mitokondriel funktion er bestemt af dets proteommængde og -kvalitet, kan ændringer i muskelmitokondriel proteom spille en kritisk rolle i patofysiologien af ​​insulinresistens. Imidlertid er insulinresistens af multifaktoriel natur, og hvorvidt mitokondrielle forstyrrelser er en årsag til eller en konsekvens af nedsat insulinvirkning er uklart. I de senere år har studiet af mennesker med genetiske mutationer vist et enormt potentiale til at etablere den mekanistiske forbindelse mellem to fysiologiske variable; ja, hvis mutationen har en funktionel indvirkning på en af ​​disse variabler, så kan kausalitetsretningen let tilskrives. Mitokondrielle myopatier er genetiske lidelser i den mitokondrielle åndedrætskæde, der overvejende påvirker skeletmuskulaturen. Mitokondrielle myopatier er forårsaget af patogene mutationer i enten nuklear eller mitokondriel DNA (mtDNA), som i sidste ende fører til mitokondriel dysfunktion. Selvom forekomsten af ​​mtDNA-mutationer kun er 1 ud af 5.000, har undersøgelsen af ​​patienter med mtDNA-defekter potentialet til at give enestående information om den patogene rolle af mitokondrielle forstyrrelser, som er ude af proportion til sjældenheden af ​​berørte individer. m.3243A>G-mutationen i MT-TL1-genet, der koder for mitokondrielle leucyl-tRNA 1-genet, er den mest almindelige mutation, der fører til mitokondriel myopati hos mennesker. M.3243A>G-mutationen er forbundet med nedsat glukosetolerance og insulinresistens i skeletmuskulaturen. Vigtigst er det, at insulinresistens går forud for svækkelse af β-cellefunktion hos bærere af m.3243A>G-mutationen, hvilket gør disse patienter til en ideel menneskelig model til at studere den kausative sammenhæng mellem muskelmitokondriel dysfunktion og insulinresistens. Således kan en omfattende karakterisering af mitokondrielle funktionelle defekter og de associerede proteomændringer hos patienter, der huser en mtDNA-mutation forbundet med en insulinresistent fænotype, belyse årsagssammenhængen mellem mitokondrielle forstyrrelser og insulinresistens. Også da mitokondriel dysfunktion udviser mange ansigter (f.eks. reduceret iltforbrugshastighed, forringet ATP-syntese, overproduktion af reaktive oxygenarter, ændret membranpotentiale), kan en sådan tilgang afklare, hvilke træk ved mitokondriel dysfunktion, der spiller en fremtrædende rolle i patogenesen af ​​insulinresistens.

Formål: At karakterisere muskelmitokondrielle defekter hos individer, der huser patogene mitokondrielle DNA (mtDNA) mutationer forbundet med en insulin-resistent fænotype.

Studiedesign: Case-kontrol undersøgelse i individer med patogene mtDNA-mutationer (n=15) og raske kontroller (n=15) matchet for køn, alder og fysisk aktivitetsniveau.

Endpoint: Forskelle mellem individer med patogene mtDNA-mutationer og kontroller.