Disfunciones mitocondriales que impulsan la resistencia a la insulina (MITO-DYS-IR)

Antecedentes: la resistencia a la insulina periférica es un factor de riesgo importante para enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2. El músculo esquelético representa la mayor parte de la eliminación de glucosa estimulada por la insulina, por lo que restaurar la acción de la insulina en el músculo esquelético es clave en la prevención de la diabetes tipo 2. La disfunción mitocondrial está implicada en la etiología de la resistencia muscular a la insulina. Además, como la función mitocondrial está determinada por la cantidad y calidad de su proteoma, las alteraciones en el proteoma mitocondrial del músculo pueden desempeñar un papel crítico en la fisiopatología de la resistencia a la insulina. Sin embargo, la resistencia a la insulina es de naturaleza multifactorial y no está claro si los trastornos mitocondriales son una causa o una consecuencia de la acción alterada de la insulina. En los últimos años, el estudio de humanos con mutaciones genéticas ha mostrado un enorme potencial para establecer el vínculo mecanicista entre dos variables fisiológicas; de hecho, si la mutación tiene un impacto funcional en una de esas variables, entonces la dirección de la causalidad puede atribuirse fácilmente. Las miopatías mitocondriales son trastornos genéticos de la cadena respiratoria mitocondrial que afectan predominantemente al músculo esquelético. Las miopatías mitocondriales son causadas por mutaciones patógenas en el ADN nuclear o mitocondrial (ADNmt), que en última instancia conducen a una disfunción mitocondrial. Aunque la prevalencia de mutaciones del ADNmt es solo de 1 entre 5.000, el estudio de pacientes con defectos en el ADNmt tiene el potencial de proporcionar información única sobre el papel patogénico de los trastornos mitocondriales que es desproporcionada con respecto a la rareza de los individuos afectados. La mutación m.3243A>G en el gen MT-TL1 que codifica el gen mitocondrial leucil-tRNA 1 es la mutación más común que conduce a la miopatía mitocondrial en humanos. La mutación m.3243A>G se asocia con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Lo más importante es que la resistencia a la insulina precede a las alteraciones de la función de las células β en los portadores de la mutación m.3243A>G, lo que convierte a estos pacientes en un modelo humano ideal para estudiar el nexo causal entre la disfunción mitocondrial del músculo y la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una caracterización integral de los defectos funcionales mitocondriales y las alteraciones del proteoma asociadas en pacientes que albergan una mutación del ADNmt asociada con un fenotipo resistente a la insulina puede dilucidar el nexo causal entre los trastornos mitocondriales y la resistencia a la insulina. Además, como la disfunción mitocondrial presenta muchas caras (p. ej. reducción de la tasa de consumo de oxígeno, alteración de la síntesis de ATP, sobreproducción de especies reactivas de oxígeno, alteración del potencial de membrana), este enfoque puede aclarar qué características de la disfunción mitocondrial desempeñan un papel destacado en la patogénesis de la resistencia a la insulina.

Objetivo: Caracterizar los defectos mitocondriales musculares en individuos que albergan mutaciones patógenas del ADN mitocondrial (ADNmt) asociadas con un fenotipo de resistencia a la insulina.

Diseño del estudio: estudio de casos y controles en individuos con mutaciones patógenas del ADNmt (n = 15) y controles sanos (n = 15) emparejados por sexo, edad y nivel de actividad física.

Criterio de valoración: diferencias entre individuos con mutaciones patógenas del ADNmt y controles.