Mitokondrielle dysfunksjoner som fører til insulinresistens (MITO-DYS-IR)

Bakgrunn: Perifer insulinresistens er en stor risikofaktor for metabolske sykdommer som type 2 diabetes. Skjelettmuskulatur står for størstedelen av insulinstimulert glukoseavfall, og gjenoppretting av insulinvirkningen i skjelettmuskulaturen er derfor nøkkelen i forebyggingen av type 2-diabetes. Mitokondriell dysfunksjon er involvert i etiologien til muskelinsulinresistens. Siden mitokondriell funksjon bestemmes av dets proteommengde og kvalitet, kan endringer i muskelmitokondriell proteom spille en kritisk rolle i patofysiologien til insulinresistens. Imidlertid er insulinresistens multifaktoriell i naturen, og om mitokondrielle forstyrrelser er en årsak eller en konsekvens av nedsatt insulinvirkning er uklart. De siste årene har studiet av mennesker med genetiske mutasjoner vist et enormt potensial for å etablere den mekanistiske koblingen mellom to fysiologiske variabler; Faktisk, hvis mutasjonen har en funksjonell innvirkning på en av disse variablene, kan retningen av årsakssammenheng lett tilskrives. Mitokondrielle myopatier er genetiske lidelser i den mitokondrielle respirasjonskjeden som hovedsakelig påvirker skjelettmuskulaturen. Mitokondrielle myopatier er forårsaket av patogene mutasjoner i enten nukleært eller mitokondrielt DNA (mtDNA), som til slutt fører til mitokondriell dysfunksjon. Selv om forekomsten av mtDNA-mutasjoner bare er 1 av 5000, har studien av pasienter med mtDNA-defekter potensial til å gi unik informasjon om den patogene rollen til mitokondrielle forstyrrelser som ikke står i forhold til sjeldenheten til berørte individer. M.3243A>G-mutasjonen i MT-TL1-genet som koder for mitokondriell leucyl-tRNA 1-gen er den vanligste mutasjonen som fører til mitokondriell myopati hos mennesker. M.3243A>G-mutasjonen er assosiert med nedsatt glukosetoleranse og insulinresistens i skjelettmuskulaturen. Det viktigste er at insulinresistens går foran svekkelser av β-cellefunksjon hos bærere av m.3243A>G-mutasjonen, noe som gjør disse pasientene til en ideell menneskelig modell for å studere årsakssammenhengen mellom muskelmitokondriell dysfunksjon og insulinresistens. En omfattende karakterisering av mitokondrielle funksjonelle defekter og de tilhørende proteomendringene hos pasienter som har en mtDNA-mutasjon assosiert med en insulinresistent fenotype kan belyse årsakssammenhengen mellom mitokondrielle forstyrrelser og insulinresistens. Også, siden mitokondriell dysfunksjon viser mange ansikter (f.eks. redusert oksygenforbruk, nedsatt ATP-syntese, overproduksjon av reaktive oksygenarter, endret membranpotensial), kan en slik tilnærming klargjøre hvilke trekk ved mitokondriell dysfunksjon som spiller en fremtredende rolle i patogenesen av insulinresistens.

Mål: Å karakterisere muskelmitokondrielle defekter hos individer som har patogene mitokondrielle DNA (mtDNA) mutasjoner assosiert med en insulinresistent fenotype.

Studiedesign: Kasuskontrollstudie hos individer med patogene mtDNA-mutasjoner (n=15) og friske kontroller (n=15) matchet for kjønn, alder og fysisk aktivitetsnivå.

Endepunkt: Forskjeller mellom individer med patogene mtDNA-mutasjoner og kontroller.