Disfunzioni mitocondriali che guidano la resistenza all'insulina (MITO-DYS-IR)

Background: la resistenza periferica all’insulina è un importante fattore di rischio per le malattie metaboliche come il diabete di tipo 2. Il muscolo scheletrico rappresenta la maggior parte dello smaltimento del glucosio stimolato dall’insulina, quindi ripristinare l’azione dell’insulina nel muscolo scheletrico è fondamentale nella prevenzione del diabete di tipo 2. La disfunzione mitocondriale è implicata nell’eziologia della resistenza all’insulina muscolare. Inoltre, poiché la funzione mitocondriale è determinata dalla quantità e qualità del suo proteoma, le alterazioni nel proteoma mitocondriale muscolare possono svolgere un ruolo critico nella fisiopatologia della resistenza all’insulina. Tuttavia, la resistenza all’insulina è di natura multifattoriale e non è chiaro se i disturbi mitocondriali siano una causa o una conseguenza dell’azione compromessa dell’insulina. Negli ultimi anni, lo studio degli esseri umani con mutazioni genetiche ha mostrato un enorme potenziale per stabilire il legame meccanicistico tra due variabili fisiologiche; infatti, se la mutazione ha un impatto funzionale su una di queste variabili, allora la direzione della causalità può essere facilmente attribuita. Le miopatie mitocondriali sono malattie genetiche della catena respiratoria mitocondriale che colpiscono prevalentemente il muscolo scheletrico. Le miopatie mitocondriali sono causate da mutazioni patogene nel DNA nucleare o mitocondriale (mtDNA), che alla fine portano alla disfunzione mitocondriale. Sebbene la prevalenza delle mutazioni del mtDNA sia solo 1 su 5.000, lo studio dei pazienti con difetti del mtDNA ha il potenziale per fornire informazioni uniche sul ruolo patogeno dei disturbi mitocondriali che sono sproporzionate rispetto alla rarità degli individui affetti. La mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1 che codifica per il gene leucil-tRNA 1 mitocondriale è la mutazione più comune che porta alla miopatia mitocondriale negli esseri umani. La mutazione m.3243A>G è associata a ridotta tolleranza al glucosio e resistenza all'insulina nel muscolo scheletrico. Ancora più importante, la resistenza all’insulina precede i disturbi della funzione delle cellule β nei portatori della mutazione m.3243A>G, rendendo questi pazienti un modello umano ideale per studiare il nesso causale tra disfunzione mitocondriale muscolare e resistenza all’insulina. Pertanto, una caratterizzazione completa dei difetti funzionali mitocondriali e delle alterazioni proteomiche associate nei pazienti che presentano una mutazione del mtDNA associata a un fenotipo insulino-resistente può chiarire il nesso causale tra disturbi mitocondriali e resistenza all'insulina. Inoltre, poiché la disfunzione mitocondriale presenta molti aspetti (ad es. ridotto consumo di ossigeno, ridotta sintesi di ATP, sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno, alterato potenziale di membrana), tale approccio potrebbe chiarire quali caratteristiche della disfunzione mitocondriale giochino un ruolo di primo piano nella patogenesi dell’insulino-resistenza.

Obiettivo: caratterizzare i difetti mitocondriali muscolari in individui che presentano mutazioni patogene del DNA mitocondriale (mtDNA) associate a un fenotipo insulino-resistente.

Disegno dello studio: studio caso-controllo in individui con mutazioni patogene del mtDNA (n=15) e controlli sani (n=15) abbinati per sesso, età e livello di attività fisica.

Endpoint: differenze tra individui con mutazioni patogene del mtDNA e controlli.