Митохондриальные дисфункции, приводящие к резистентности к инсулину (MITO-DYS-IR)

Введение: Периферическая резистентность к инсулину является основным фактором риска метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа. На скелетные мышцы приходится большая часть инсулин-стимулированного удаления глюкозы, поэтому восстановление действия инсулина в скелетных мышцах является ключевым моментом в профилактике диабета 2 типа. Митохондриальная дисфункция вовлечена в этиологию мышечной резистентности к инсулину. Кроме того, поскольку функция митохондрий определяется количеством и качеством их протеома, изменения в митохондриальном протеоме мышц могут играть решающую роль в патофизиологии резистентности к инсулину. Однако инсулинорезистентность носит многофакторный характер, и неясно, являются ли митохондриальные нарушения причиной или следствием нарушения действия инсулина. В последние годы изучение людей с генетическими мутациями продемонстрировало огромный потенциал для установления механистической связи между двумя физиологическими переменными; действительно, если мутация оказывает функциональное влияние на одну из этих переменных, то направление причинно-следственной связи можно легко определить. Митохондриальные миопатии — генетические нарушения дыхательной цепи митохондрий, поражающие преимущественно скелетные мышцы. Митохондриальные миопатии вызваны патогенными мутациями ядерной или митохондриальной ДНК (мтДНК), которые в конечном итоге приводят к митохондриальной дисфункции. Хотя распространенность мутаций мтДНК составляет всего 1 на 5000, изучение пациентов с дефектами мтДНК потенциально может предоставить уникальную информацию о патогенной роли митохондриальных нарушений, которая непропорциональна редкости пораженных лиц. Мутация m.3243A>G в гене MT-TL1, кодирующем ген митохондриальной лейцил-тРНК 1, является наиболее распространенной мутацией, приводящей к митохондриальной миопатии у человека. Мутация m.3243A>G связана с нарушением толерантности к глюкозе и резистентности к инсулину в скелетных мышцах. Самое главное, что резистентность к инсулину предшествует нарушениям функции β-клеток у носителей мутации m.3243A>G, что делает этих пациентов идеальной человеческой моделью для изучения причинной связи между дисфункцией мышечных митохондрий и резистентностью к инсулину. Таким образом, комплексная характеристика функциональных дефектов митохондрий и связанных с ними изменений протеома у пациентов с мутацией мтДНК, связанной с инсулинорезистентным фенотипом, может пролить свет на причинную связь между митохондриальными нарушениями и резистентностью к инсулину. Кроме того, поскольку митохондриальная дисфункция имеет множество проявлений (например, снижение скорости потребления кислорода, нарушение синтеза АТФ, перепроизводство активных форм кислорода, изменение мембранного потенциала) такой подход может прояснить, какие особенности митохондриальной дисфункции играют важную роль в патогенезе инсулинорезистентности.

Цель: охарактеризовать дефекты мышечных митохондрий у лиц, несущих патогенные мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), связанные с инсулинорезистентным фенотипом.

Дизайн исследования: исследование «случай-контроль» с участием лиц с патогенными мутациями мтДНК (n=15) и здоровых людей из контрольной группы (n=15), подобранных по полу, возрасту и уровню физической активности.

Конечная точка: различия между людьми с патогенными мутациями мтДНК и контрольной группой.