Dysfunkcje mitochondriów powodujące insulinooporność (MITO-DYS-IR)
Zaburzenia mitochondrialne powodujące insulinooporność mięśni u ludzi
Nadrzędnym celem tego badania obserwacyjnego jest scharakteryzowanie defektów mitochondriów w mięśniach u osób z patogennymi mutacjami mitochondrialnego DNA (mtDNA) związanymi z fenotypem insulinooporności.
W schemacie kliniczno-kontrolnym osoby z patogennymi mutacjami mtDNA zostaną porównane z grupą kontrolną dobraną pod względem płci, wieku i poziomu aktywności fizycznej. Uczestnicy wezmą udział w wizycie przesiewowej i dwóch badaniach eksperymentalnych, w tym:
- Doustny test tolerancji glukozy
- Klamra hiperinsulinemiczno-euglikemiczna połączona z pomiarami przepływu krwi w tętnicy udowej i tętniczo-żylnej różnicy glukozy
- Próbki z biopsji mięśni
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Wstęp: Insulinooporność obwodowa jest głównym czynnikiem ryzyka chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2. Mięśnie szkieletowe odpowiadają za większość stymulowanej insuliną utylizacji glukozy, dlatego przywrócenie działania insuliny w mięśniach szkieletowych ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu cukrzycy typu 2. Dysfunkcja mitochondriów jest powiązana z etiologią insulinooporności mięśni. Ponadto, ponieważ funkcja mitochondriów zależy od ilości i jakości proteomu, zmiany w proteomie mitochondrialnym mięśni mogą odgrywać kluczową rolę w patofizjologii insulinooporności. Jednakże insulinooporność ma charakter wieloczynnikowy i nie jest jasne, czy zaburzenia mitochondrialne są przyczyną, czy konsekwencją upośledzenia działania insuliny. W ostatnich latach badania ludzi z mutacjami genetycznymi wykazały ogromny potencjał w ustalaniu mechanistycznego powiązania między dwiema zmiennymi fizjologicznymi; w istocie, jeśli mutacja ma funkcjonalny wpływ na jedną z tych zmiennych, wówczas można łatwo przypisać kierunek przyczynowości. Miopatie mitochondrialne to zaburzenia genetyczne mitochondrialnego łańcucha oddechowego, które dotyczą głównie mięśni szkieletowych. Miopatie mitochondrialne są spowodowane patogennymi mutacjami w DNA jądrowym lub mitochondrialnym (mtDNA), które ostatecznie prowadzą do dysfunkcji mitochondriów. Chociaż częstość występowania mutacji mtDNA wynosi zaledwie 1 na 5000, badanie pacjentów z defektami mtDNA może potencjalnie dostarczyć unikalnych informacji na temat patogennej roli zaburzeń mitochondrialnych, która jest nieproporcjonalna do rzadkości występowania osób dotkniętych tą chorobą. Mutacja m.3243A>G w genie MT-TL1 kodującym mitochondrialny gen leucylo-tRNA 1 jest najczęstszą mutacją prowadzącą do miopatii mitochondrialnej u ludzi. Mutacja m.3243A>G jest powiązana z upośledzoną tolerancją glukozy i insulinoopornością w mięśniach szkieletowych. Co najważniejsze, insulinooporność poprzedza upośledzenie funkcji komórek β u nosicieli mutacji m.3243A>G, co czyni tych pacjentów idealnym ludzkim modelem do badania związku przyczynowego między dysfunkcją mitochondriów mięśni a insulinoopornością. Zatem kompleksowa charakterystyka defektów funkcjonalnych mitochondriów i związanych z nimi zmian w proteomie u pacjentów z mutacją mtDNA związaną z fenotypem insulinoopornym może wyjaśnić związek przyczynowy między zaburzeniami mitochondrialnymi a insulinoopornością. Ponadto, ponieważ dysfunkcja mitochondriów ma wiele twarzy (np. zmniejszone zużycie tlenu, upośledzona synteza ATP, nadprodukcja reaktywnych form tlenu, zmieniony potencjał błonowy), takie podejście może wyjaśnić, które cechy dysfunkcji mitochondriów odgrywają znaczącą rolę w patogenezie insulinooporności.
Cel pracy: Scharakteryzowanie defektów mitochondrialnych mięśni u osób noszących patogenne mutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA) związane z fenotypem insulinooporności.
Projekt badania: Badanie kliniczno-kontrolne z udziałem osób z patogennymi mutacjami mtDNA (n=15) i zdrowych osób z grupy kontrolnej (n=15) dobranych pod względem płci, wieku i poziomu aktywności fizycznej.
Punkt końcowy: Różnice między osobami z patogennymi mutacjami mtDNA i grupą kontrolną.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Copenhagen, Dania, 2100
- Rigshospitalet
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Osoby z miopatią mitochondrialną spowodowaną patogennymi mutacjami mtDNA są identyfikowane i rekrutowane w Kopenhaskim Centrum Neuromięśniowym lub na Wydziale Genetyki Klinicznej (Rigshospitalet).
Wolontariusze kontrolni są rekrutowani w Danii poprzez ogłoszenia o naborze.
Opis
Kryteria kwalifikacyjne dla osób z patogennymi mutacjami mtDNA
Kryteria przyjęcia:
- Znana mutacja m.3243A>G w genie MT-TL1 kodującym mitochondrialny gen leucylo-tRNA 1
- Inne znane mutacje punktowe mtDNA
Kryteria wyłączenia:
- Stosowanie leków antyarytmicznych lub innych leków, które w opinii badaczy mogą potencjalnie wpływać na pomiary wyniku.
- Zdiagnozowana ciężka choroba serca, rozregulowana tarczyca lub inne rozregulowane endokrynopatie lub inne stany, które w opinii badaczy mogą potencjalnie wpływać na pomiary wyniku.
- Ciąża
Kryteria kwalifikowalności kontroli
Kryteria wyłączenia:
- Bieżące i regularne stosowanie leków przeciwcukrzycowych lub innych leków, które w opinii badaczy mogą potencjalnie wpływać na pomiary wyniku.
- Zdiagnozowana choroba serca, astma objawowa, marskość lub niewydolność wątroby, przewlekła choroba nerek, rozregulowana choroba tarczycy lub inne rozregulowane endokrynopatie lub inne stany, które w opinii badaczy mogą potencjalnie wpływać na pomiary wyników
- Codzienne używanie wyrobów tytoniowych
- Nadmierne spożycie alkoholu
- Ciąża
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Miopatia mitochondrialna
Osoby z patogennymi mutacjami mtDNA
|
|
Kontrola
Osoby bez mutacji mtDNA
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oddychanie mitochondrialne mięśni
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Mitochondrialny przepływ O2 mierzony jest za pomocą respirometrii o wysokiej rozdzielczości w przepuszczalnych włóknach z próbek biopsji mięśni
|
Linia bazowa
|
|
Produkcja mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (ROS) w mięśniach
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Wskaźniki emisji mitochondrialnego H2O2 mierzy się za pomocą fluorometrii o wysokiej rozdzielczości w przepuszczalnych włóknach z próbek biopsji mięśni
|
Linia bazowa
|
|
Proteom mitochondrialny mięśni
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Sygnatury proteomów mitochondrialnych są określane za pomocą proteomiki opartej na spektrometrii mas w próbkach z biopsji mięśni
|
Linia bazowa
|
|
Wrażliwość mięśni szkieletowych na insulinę
Ramy czasowe: 90-150 minut po rozpoczęciu hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej
|
Stymulowany insuliną wychwyt glukozy w mięśniach oznaczany jest metodą klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej zintegrowaną z pomiarami przepływu krwi w tętnicy udowej i tętniczo-żylnej różnicy glukozy
|
90-150 minut po rozpoczęciu hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej
|
|
Wrażliwość na insulinę całego ciała
Ramy czasowe: 90-150 minut po rozpoczęciu hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej
|
Wrażliwość na insulinę całego organizmu określa się metodą klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej
|
90-150 minut po rozpoczęciu hiperinsulinemicznej klamry euglikemicznej
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Heteroplazmia mtDNA mięśni
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Obciążenie mutacją mtDNA mierzy się w próbkach biopsji mięśni od pacjentów z miopatią mitochondrialną
|
Linia bazowa
|
|
Zintegrowane geny reakcji mięśni na stres
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Zawartość mRNA w genach regulujących zintegrowany szlak reakcji na stres mierzy się metodą Real-Time PCR w próbkach z biopsji mięśni.
|
Linia bazowa
|
|
Tolerancja glukozy
Ramy czasowe: 0-180 minut po przyjęciu doustnego roztworu glukozy
|
Tolerancję glukozy określa się na podstawie krzywej reakcji glukozy w osoczu mierzonej podczas doustnego testu tolerancji glukozy
|
0-180 minut po przyjęciu doustnego roztworu glukozy
|
|
Funkcja komórek beta
Ramy czasowe: 0-180 minut po przyjęciu doustnego roztworu glukozy
|
Funkcję komórek beta określa się poprzez pomiary stężenia insuliny i peptydu C insuliny w osoczu podczas doustnego testu tolerancji glukozy
|
0-180 minut po przyjęciu doustnego roztworu glukozy
|
|
Sygnalizacja insuliny w mięśniach
Ramy czasowe: Przed (wartość wyjściowa) i 0–150 minut po rozpoczęciu klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej
|
Zależne od insuliny zmiany w liczebności (fosforylowanych) białek modulujących działanie insuliny mierzy się metodą immunoblottingu w próbkach biopsyjnych mięśni i tłuszczu
|
Przed (wartość wyjściowa) i 0–150 minut po rozpoczęciu klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej
|
|
Zintegrowane białka sygnalizujące reakcję mięśni na stres
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Obfitość (fosforylowanych) białek modulujących zintegrowany szlak reakcji na stres mierzy się metodą immunoblottingu w próbkach biopsyjnych mięśni.
|
Linia bazowa
|
|
Uwolnienie mięśni FGF21 i GDF15
Ramy czasowe: Przed (wartość wyjściowa) i 0–150 minut po rozpoczęciu klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej
|
Wytwarzanie FGF21 i GDF15 w mięśniach szkieletowych określa się poprzez pomiary przepływu krwi w tętnicy udowej i tętniczo-żylnej różnicy w osoczu FGF21 i GDF15
|
Przed (wartość wyjściowa) i 0–150 minut po rozpoczęciu klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Sprawność krążeniowo-oddechowa
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Maksymalny pobór tlenu przez płuca (VO2max) jest określany podczas przyrostowego testu wysiłkowego do wyczerpania
|
Linia bazowa
|
|
Samodzielna aktywność fizyczna
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Zgłaszaną przez siebie aktywność fizyczną mierzy się za pomocą Międzynarodowego Kwestionariusza Aktywności Fizycznej – skrócona forma (IPAQ-SF)
|
Linia bazowa
|
|
Masa mięśniowa nóg
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Masę mięśni nóg określa się metodą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii
|
Linia bazowa
|
|
Składu ciała
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Masę beztłuszczową i masę tłuszczową całego ciała określa się metodą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii
|
Linia bazowa
|
|
Poziom aktywności fizycznej
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Aktywność fizyczną mierzy się za pomocą akcelerometrów noszonych na nadgarstkach
|
Linia bazowa
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Główny śledczy: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991 Mar;14(3):173-94. doi: 10.2337/diacare.14.3.173.
- Hesselink MK, Schrauwen-Hinderling V, Schrauwen P. Skeletal muscle mitochondria as a target to prevent or treat type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):633-645. doi: 10.1038/nrendo.2016.104. Epub 2016 Jul 22.
- Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, Gomez N, Blakely EL, Alston CL, Feeney C, Horvath R, Yu-Wai-Man P, Chinnery PF, Taylor RW, Turnbull DM, McFarland R. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol. 2015 May;77(5):753-9. doi: 10.1002/ana.24362. Epub 2015 Mar 28.
- DeFronzo RA, Simonson D, Ferrannini E. Hepatic and peripheral insulin resistance: a common feature of type 2 (non-insulin-dependent) and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1982 Oct;23(4):313-9. doi: 10.1007/BF00253736.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
- DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest. 1985 Jul;76(1):149-55. doi: 10.1172/JCI111938.
- Diaz-Vegas A, Sanchez-Aguilera P, Krycer JR, Morales PE, Monsalves-Alvarez M, Cifuentes M, Rothermel BA, Lavandero S. Is Mitochondrial Dysfunction a Common Root of Noncommunicable Chronic Diseases? Endocr Rev. 2020 Jun 1;41(3):bnaa005. doi: 10.1210/endrev/bnaa005.
- Parish R, Petersen KF. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2005 Jun;5(3):177-83. doi: 10.1007/s11892-005-0006-3.
- Zabielski P, Lanza IR, Gopala S, Heppelmann CJ, Bergen HR 3rd, Dasari S, Nair KS. Altered Skeletal Muscle Mitochondrial Proteome As the Basis of Disruption of Mitochondrial Function in Diabetic Mice. Diabetes. 2016 Mar;65(3):561-73. doi: 10.2337/db15-0823. Epub 2015 Dec 30.
- Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018 Oct 1;98(4):2133-2223. doi: 10.1152/physrev.00063.2017.
- DiMauro S. Mitochondrial myopathies. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):636-41. doi: 10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2.
- Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet. 2008 Aug;83(2):254-60. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.07.004.
- Frederiksen AL, Jeppesen TD, Vissing J, Schwartz M, Kyvik KO, Schmitz O, Poulsen PL, Andersen PH. High prevalence of impaired glucose homeostasis and myopathy in asymptomatic and oligosymptomatic 3243A>G mitochondrial DNA mutation-positive subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;94(8):2872-9. doi: 10.1210/jc.2009-0235. Epub 2009 May 26.
- Lindroos MM, Majamaa K, Tura A, Mari A, Kalliokoski KK, Taittonen MT, Iozzo P, Nuutila P. m.3243A>G mutation in mitochondrial DNA leads to decreased insulin sensitivity in skeletal muscle and to progressive beta-cell dysfunction. Diabetes. 2009 Mar;58(3):543-9. doi: 10.2337/db08-0981. Epub 2008 Dec 10.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- MITO-DYS-IR
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .