치료 저항성 우울증을 위한 케톤 생성 식단: 정신 건강 연구를 위한 식이 중재(DIME) (DIME)

6명 중 1명은 임상적 우울증을 앓고 있습니다. 항우울제는 우울증의 1차 치료법이지만 우울증 환자 3명 중 최소 1명은 항우울제에 반응하지 않으며 모든 사람이 심리 치료에 반응하거나 심리 치료를 원하는 것은 아닙니다(Ali et al., 2017). 더욱이 심리치료 후에도 여전히 재발률이 높다(Ali et al., 2017). 장기간의 우울증 에피소드, 높은 입원 횟수, 중등도 내지 높은 자살 위험, 신체적 및 정신적 동반 질환, 높은 약물 복용량은 부분적으로 낮은 반응(16-17%) 및 관해율(13%)로 설명되었습니다(Johnson et al. al., 2012). 따라서 TRD에 대한 새로운 치료 옵션이 필요합니다.

우울증에 대한 최근 연구에 따르면 흥분성(예: 글루탐산 시스템) 및 억제성(예: GABA 시스템) 시스템은 우울증을 이해하는 더 나은 방법일 수 있습니다(Page et al., 2019). 우울증에서 GABA성 신경전달이 중단되고, 특히 치료 저항성 우울증에서 GABA 농도가 크게 감소한다는 강력한 증거가 있습니다(Page et al., 2019; Duman et al., 2019). 이는 억제성 신경전달물질(예: GABA)는 우울증 치료의 대안이 될 수 있습니다.

고지방 및 매우 낮은 탄수화물 섭취를 특징으로 하는 KD(케톤 생성 다이어트)는 최근 신경 전달 물질에 대한 영향으로 인해 우울증에 대한 가능한 중재로 제안되었습니다(Martin et al., 2016). KD는 억제성 신경전달물질 GABA의 생산을 증가시키고, 부정적인 보상 처리에 관여하는 영역인 측면 하베눌라에서 소교세포 활성화 및 신경 흥분성을 회복시킵니다(Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . 더욱이, KD의 작용 기전에는 세포 생체 에너지, 산화 스트레스 감소, 뇌 혈관의 개선, HPA 축에 대한 영향(낮은 코티솔을 통해), 장내 미생물군집의 변화(Attaye 등, 2021, Bough 등, 2006, Brietzke 등, 2018, Guarnotta 등, 2022, Fattal 등, 2006, Jarrett 등, 2008, Neves 등, 2021, Puchowicz 등 al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

KD 식품의 몇 가지 그럴듯한 유익한 효과와 대중의 관심 증가, 빠른 시장 성장(2024년까지 약 124억 달러, Morder Intelligence LLC, 2019), 간질 및 동물 모델에서 입증된 생물학적 타당성 증거에도 불구하고 치료에 대한 KD의 효능은 다음과 같습니다. 저항성 우울증은 아직 확립되지 않았습니다. 우리가 아는 한, 정신 장애에 대해 KD를 테스트하는 등록된 임상 시험은 3개뿐입니다. 그러나 치료 저항성 우울증에 대한 KD의 효능을 조사한 임상 시험은 없으며 현재 발표된 결과도 없습니다. Dietch et al.의 최근 체계적인 검토. 인간 표본의 정신 장애에 대한 KD에 관한 문헌을 최초로 평가했으며 탄탄한 연구가 부족하다는 점을 강조합니다. 388명의 참가자를 조사한 12개 연구(9개 사례 보고, 2개 코호트 연구, 1개 관찰 연구)는 포함 기준을 충족했지만 정신 장애에 대한 KD 효능에 대한 고품질 증거를 발견하지 못했습니다(Ditch et al., 2023). 대조 시험의 부재, 개별 사례 연구에 대한 과도한 의존, 다양한 임상 장애를 함께 그룹화, KD 영양 섭취를 보고하지 않은 5개 연구를 포함하여 연구 전반에 걸쳐 KD에 대한 통일된 정의가 부족하고 연구의 절반에서 케톤증을 측정하지 않음으로 인해 다음이 해석됩니다. 문학은 어렵다. 그러나 검토 데이터는 KD를 따르는 다양한 정신 질환이 있는 사람들의 정신 건강이 현저하게 개선될 수 있음을 시사합니다. 더욱이 최근 검토에서는 PHQ-9와 같은 증상 척도가 유용할 수 있지만 환자의 관점을 충족하기 위해 기능 및 삶의 질 측정과 더 잘 결합되어야 한다고 제안합니다(Cummergen et al., 2022).

현재 연구에서는 6주간의 케톤 생성 식단이 치료 저항성 우울증에 효과적인 치료법인지 여부를 테스트할 것을 제안합니다. 우리는 표본 크기 계산을 기반으로 치료 저항성 우울증이 있는 참가자 약 100명을 모집하는 것을 목표로 합니다. 우리는 Lowe 등이 제안한 대로 임상적으로 중요한 차이를 나타내기 위해 5점 차이를 고려합니다. 2004. 이 연구는 3개월에 걸쳐 PHQ-9 변화의 SD가 5.8, 6개월에 걸쳐 6.1이라고 보고했습니다(Lowe et al., 2004). 6주에 걸쳐 6의 SD를 가정하면 PHQ-9에서 0.83의 표준화된 효과 크기가 임상적으로 관련이 있음을 시사합니다. 90% 검정력과 5%의 제1종 오류율에서 그룹 간 차이를 테스트하기 위한 표본 크기는 64개(그룹당 32개)입니다. 최대 35%의 감소/누락 데이터에 대해 강력한 연구를 수행하기 위해 100명의 참가자로 구성된 표본 크기가 모집됩니다(Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). 시뮬레이션에서 우리는 최소화에 사용된 계층의 크기가 동일하지 않은 시나리오에서 이 표본 크기가 여전히 견고하다는 것을 확인했습니다.

모든 기본 평가가 완료된 후 참가자는 최소화 1:1로 KD 그룹 또는 통제 그룹에 할당됩니다. 연구원은 Redcap 데이터베이스에 비결정적 알고리즘을 내장합니다. 이 알고리즘은 다음 변수(아래 참조)를 최소화하여 중요한 예후 인자에 대해 균형 잡힌 치료군을 생성하는 것을 목표로 합니다. 자격과 동의가 확인된 후에만 데이터베이스에 할당이 공개됩니다. 중재를 수행하는 조사자는 눈가림되지 않지만 결과는 (자기 보고를 통해) 눈가림으로 수집되며 결과 데이터 분석에 참여한 사람들은 할당에 대해 눈가림됩니다.

• BMI(30kg/m2 미만 대 30kg/m2 이상)
• 우울증 심각도(PHQ-9 점수: 15-19[중간 심각함] 대 20-27[심각함])

모든 후속 조치는 시험 직원 없이 온라인으로 수행되므로 관찰 편향이 적용되지 않습니다.

무작위 배정 후 참가자에게는 해당 그룹에 대한 정보와 조언이 제공됩니다. KD 그룹에는 매주 KD에 초점을 맞춘 행동 및 영양 상담과 함께 6주 동안 미리 준비된 케톤 생성 식단이 포함됩니다. 대조군은 야채 섭취를 늘리고 포화지방 섭취를 줄이기 위해 매주 영양 상담을 받게 됩니다. 통제 그룹의 참가자는 이러한 품목을 구매하는 데 도움이 되는 식품 상품권을 받게 됩니다. 이는 우울증에 대한 그럴듯한 위약 식이요법을 목표로 합니다. 우울증에 대한 일반적인 치료는 계속되며 두 그룹 모두에 전단지 자료가 제공됩니다.

우울증 증상 심각도와 잠재적인 기계적 경로의 변화를 조사하기 위해 심리 측정 설문지 및 생물학적 결과를 중재 전과 12주 후속 조치에서 평가합니다.

초기 기술 통계는 통계적 비교를 사용하지 않고 연구 부문별로 피험자의 프로필을 제시합니다. 1차 가설의 경우 기준선부터 6주차까지의 PHQ-9 점수 변화를 그룹 간에 비교할 것입니다. 고정 효과로 치료 그룹, 시간 및 이들의 상호 작용을 포함하고 무작위 효과로 개별 대상을 포함하는 혼합 효과 모델은 사용 가능한 모든 평가에서 PHQ-9를 사용하여 적합합니다. PHQ-9 점수의 기준선부터 6주차까지의 변화에 ​​있어서 그룹 간의 차이를 테스트하기 위해 선형 대조가 사용될 것입니다. 두 개의 꼬리 테스트와 0.05의 유의 수준이 사용됩니다. 이차 결과는 유사한 혼합 효과 일반화 선형 모델을 사용하여 분석됩니다. 1차 결과에 대한 사전 지정된 하위군 분석은 기준선 우울증 중증도(중증 대 중등도) 및 중앙값 기준 분할 시 우울증 지속 기간에 따라 탐색됩니다. 우리는 Valeri & Vanderweele(2013)이 설명한 방법을 사용하여 탐색적 중재 분석을 수행하여 식이 요법 준수, 미생물군집의 변화, 코티솔 각성 반응이 우울증의 변화를 중재하는 것으로 나타나는지 여부를 조사할 것입니다. Spearman 상관관계는 알파 다양성 지표, 개별 미생물 및 PHQ-9 점수 간의 연관성을 결정합니다. Kruskal-Wallis 일원 분산 테스트 분석을 수행하여 상위 10개 속의 상대적 존재비를 비교하고 식이 그룹 간의 FDR(false discovery rate) 보정을 수행합니다. 누락된 데이터 비율이 5% 미만인 경우 완전한 사례 분석이 1차 분석으로 사용됩니다. 누락된 이유를 조사하고 누락된 데이터의 적절한 처리를 결정하기 위해 민감도 분석을 수행할 것입니다.

우리는 연구의 모든 단계를 알리기 위해 McPin 재단과 협력하여 12명의 PPI 패널(50%가 소수 민족 배경)을 구성했습니다. 모든 회원은 정신 질환과 동반된 신체 질환을 경험한 경험이 있습니다. 회원들은 KD가 우울증을 치료할 수 있는지 알고 싶어 관심을 표명했으며 이러한 연구를 환영합니다. 우울증이 있는 추가 8명의 대중이 연구 설계에 참여했으며 그 중 3명은 이전에 KD 다이어트를 따랐습니다(예: 참여자를 참여시키기 위한 소셜 미디어 및 공공 광고, 선호하는 식사 준비, 동기 부여 메시지, KD 다이어트 후 재발 및 재발을 해결하기 위한 전략)을 윤리 제출 전에 제출합니다. 임상시험 참가자에게는 완료 시 연구 결과를 들을 수 있는 기회가 제공되며 일반 요약 및 인포그래픽이 제공됩니다.

임상시험에 대한 독립적인 감독을 제공하기 위해 6명으로 구성된 임상시험 운영 위원회(TSC)가 구성되었습니다. 임상시험과 직접적으로 관련이 있는 과학적, 정신의학적, 통계학적 전문성을 갖춘 3명의 독립 회원(50%)은 조사자, 임상시험 자금 제공자 또는 동일한 기관에 고용되어 있지 않음을 확인했습니다. TSC는 임상시험 표준에 따라 임상시험이 수행되는지 확인하기 위해 적어도 매년 적절한 시점에 회의를 갖습니다.

TRD 환자에게 사용할 수 있는 확립되고 널리 이용 가능한 치료법은 거의 없습니다. 이것은 TRD 환자의 우울증 증상에 대한 KD의 효과를 평가한 최초의 무작위 대조 시험입니다. 우리는 이 임상시험이 항우울제에 반응하지 않는 사람들의 우울증 증상을 완화하기 위한 새로운 옵션의 효능에 대한 증거를 제공할 것으로 기대합니다. 치료가 효과적인 것으로 입증되면 이러한 환자를 치료할 수 있는 잠재적인 새로운 방법이 창출될 것입니다.