Ketogene Diät bei behandlungsresistenter Depression: Studie zu diätetischen Interventionen für die psychische Gesundheit (DIME) (DIME)

Jeder sechste Mensch leidet an einer klinischen Depression. Antidepressiva sind die Erstbehandlung bei Depressionen, aber mindestens jeder dritte Patient mit Depression reagiert nicht auf Antidepressiva und nicht jeder spricht auf eine psychologische Therapie an oder wünscht sich eine solche (Ali et al., 2017). Darüber hinaus besteht nach wie vor eine hohe Rückfallrate nach psychologischer Behandlung (Ali et al., 2017). Längere depressive Episoden, eine höhere Zahl an Krankenhauseinweisungen, ein mäßiges bis hohes Suizidrisiko, körperliche und psychiatrische Komorbiditäten und eine höhere Medikamentendosis wurden teilweise durch die geringen Ansprechraten (16–17 %) und Remissionsraten (13 %) erklärt (Johnson et al., 2012). Daher sind neue Behandlungsmöglichkeiten für TRD erforderlich.

Aktuelle Forschungen zu Depressionen deuten darauf hin, dass das Ungleichgewicht zwischen erregenden (z. B. glutamaterges System) und hemmend (z.B. GABA-Systeme könnten eine bessere Möglichkeit sein, Depressionen zu verstehen (Page et al., 2019). Es gibt starke Hinweise darauf, dass die GABAerge Neurotransmission bei Depressionen gestört ist und die Konzentrationen von GABA deutlich reduziert sind, insbesondere bei behandlungsresistenten Depressionen (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Dies lässt darauf schließen, dass die inhibitorischen Neurotransmitter (z. B. GABA) könnte eine alternative Möglichkeit zur Behandlung von Depressionen sein.

KDs (ketogene Diäten), die sich durch eine fettreiche und sehr kohlenhydratarme Aufnahme auszeichnen, wurden kürzlich aufgrund des Einflusses auf Neurotransmitter als mögliche Intervention bei Depressionen vorgeschlagen (Martin et al., 2016). KDs erhöhen die Produktion des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und stellen die Mikroglia-Aktivierung und die neuronale Erregbarkeit in der lateralen Habenula wieder her, einer Region, die an der Verarbeitung negativer Belohnungen beteiligt ist (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005). . Darüber hinaus scheinen die Wirkmechanismen von KD mehrere zusätzliche potenzielle Wirkmechanismen bei Depressionen zu umfassen, darunter zelluläre Bioenergetik, verringerter oxidativer Stress, verbesserte Hirnvaskularität und Einfluss auf die HPA-Achse (über verringertes Cortisol) sowie Veränderungen im Darmmikrobiom (Attaye). et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Trotz mehrerer plausibler positiver Auswirkungen und eines gestiegenen öffentlichen Interesses und eines schnellen Marktwachstums von KD-Lebensmitteln (geschätzte 12,4 Milliarden US-Dollar bis 2024; Morder Intelligence LLC, 2019) und Beweisen für biologische Plausibilität, die in Epilepsie- und Tiermodellen nachgewiesen wurden, ist die Wirksamkeit von KDs zur Behandlung- Eine resistente Depression konnte bislang nicht nachgewiesen werden. Unseres Wissens gibt es derzeit nur drei registrierte klinische Studien, in denen KD bei psychischen Störungen getestet wird. Keine untersucht jedoch die Wirksamkeit von KD bei behandlungsresistenten Depressionen, und es liegen derzeit keine veröffentlichten Ergebnisse vor. Eine aktuelle systematische Übersicht von Dietch et al. ist der erste, der die Literatur zu KD bei psychischen Störungen in menschlichen Proben bewertet und den Mangel an fundierter Forschung hervorhebt. Zwölf Studien mit 388 Teilnehmern (9 Fallberichte, 2 Kohortenstudien und eine Beobachtungsstudie) erfüllten die Einschlusskriterien und fanden keine qualitativ hochwertigen Beweise für die Wirksamkeit von KD bei psychischen Störungen (Ditch et al., 2023). Das Fehlen kontrollierter Studien, die starke Abhängigkeit von einzelnen Fallstudien, die Gruppierung verschiedener klinischer Erkrankungen, das Fehlen einer einheitlichen Definition von KD in allen Studien, darunter fünf Studien, in denen die Nahrungsaufnahme von KD nicht angegeben wurde, und keine Messung der Ketose in der Hälfte der Studien machen die Interpretation schwierig die Literatur schwierig. Die Überprüfungsdaten deuten jedoch darauf hin, dass Menschen mit verschiedenen psychischen Erkrankungen, die einer KD folgen, deutliche Verbesserungen ihrer psychischen Gesundheit erfahren können. Darüber hinaus legt eine aktuelle Übersicht nahe, dass Symptomskalen wie der PHQ-9 nützlich sein können, aber besser mit Messungen der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität kombiniert werden sollten, um die Perspektiven der Patienten zu erfüllen (Cummergen et al., 2022).

Die aktuelle Studie soll testen, ob eine 6-wöchige ketogene Diät eine wirksame Behandlung für behandlungsresistente Depressionen ist. Unser Ziel ist es, auf Grundlage einer Stichprobengrößenberechnung etwa 100 Teilnehmer mit behandlungsresistenter Depression zu rekrutieren. Wir betrachten einen Unterschied von 5 Punkten als klinisch bedeutsamen Unterschied, wie von Lowe et al. vorgeschlagen. 2004. Diese Studie berichtete, dass die SD der Veränderung von PHQ-9 über 3 Monate 5,8 und über 6 Monate 6,1 betrug (Lowe et al., 2004). Unter der Annahme einer SD von 6 über 6 Wochen würde eine standardisierte Effektgröße von 0,83 in PHQ-9 als klinisch relevant gelten. Die Stichprobengröße zum Testen von Unterschieden zwischen Gruppen mit einer Aussagekraft von 90 % und einer Typ-1-Fehlerrate von 5 % würde 64 (32 pro Gruppe) betragen. Es wird eine Stichprobengröße von 100 Teilnehmern rekrutiert, um die Studie robust gegenüber bis zu 35 % Fluktuation/fehlenden Daten zu machen (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). In Simulationen haben wir bestätigt, dass diese Stichprobengröße auch unter Szenarien wie ungleichen Größen der bei der Minimierung verwendeten Schichten robust bleibt.

Nachdem alle Basisbewertungen abgeschlossen sind, werden die Teilnehmer durch Minimierung 1:1 der KD-Gruppe oder Kontrollgruppe zugeordnet. Ein Forscher wird einen nicht deterministischen Algorithmus in die Redcap-Datenbank einbetten. Dieser Algorithmus zielt darauf ab, Behandlungsgruppen zu erstellen, die hinsichtlich wichtiger Prognosefaktoren ausgeglichen sind, indem die folgenden Variablen (wie unten) minimiert werden. Erst nach Bestätigung der Berechtigung und Einwilligung wird die Zuteilung in der Datenbank bekannt gegeben. Ermittler, die die Intervention durchführen, werden nicht verblindet, aber das Ergebnis wird blind erfasst (durch Selbstauskunft), und diejenigen, die an der Analyse der Ergebnisdaten beteiligt sind, sind gegenüber der Zuordnung blind.

• BMI (weniger als 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Schweregrad der Depression (PHQ-9-Score: 15–19 [mäßig schwer] vs. 20–27 [schwer])

Die gesamte Nachverfolgung erfolgt online und ohne Studienpersonal und unterliegt daher keinem Beobachtungsbias.

Nach der Randomisierung erhalten die Teilnehmer Informationen und Ratschläge für ihre jeweilige Gruppe. Die KD-Gruppe umfasst eine 6-wöchige, vorbereitete ketogene Diät mit wöchentlicher KD-fokussierter Verhaltens- und Ernährungsberatung. Die Kontrollgruppe erhält wöchentlich eine Ernährungsberatung, um den Gemüsekonsum zu steigern und die Aufnahme gesättigter Fettsäuren zu reduzieren. Teilnehmer der Kontrollgruppe erhalten Lebensmittelgutscheine, um den Kauf dieser Artikel zu erleichtern. Dies soll eine plausible Placebo-Ernährungsbehandlung bei Depressionen sein. Die übliche Behandlung von Depressionen wird fortgesetzt, und beiden Gruppen wird Informationsmaterial zur Verfügung gestellt.

Psychometrische Fragebögen und biologische Ergebnisse werden vor der Intervention und nach 12 Wochen bewertet Follow-up, um Veränderungen in der Schwere der Depressionssymptome und mögliche mechanistische Wege zu untersuchen.

Erste deskriptive Statistiken werden das Profil der Probanden nach Studienzweig darstellen, ohne statistische Vergleiche zu verwenden. Für die primäre Hypothese wird die Veränderung der PHQ-9-Werte vom Ausgangswert bis Woche 6 zwischen den Gruppen verglichen. Ein Modell mit gemischten Effekten, das die Behandlungsgruppe, die Zeit und ihre Interaktion als feste Effekte und einzelne Probanden als zufällige Effekte umfasst, wird mit PHQ-9 bei allen verfügbaren Bewertungen angepasst. Ein linearer Kontrast wird verwendet, um den Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderungen der PHQ-9-Scores vom Ausgangswert bis zur 6. Woche zu testen. Es werden zweiseitige Tests und ein Signifikanzniveau von 0,05 verwendet. Sekundäre Ergebnisse werden mithilfe analoger verallgemeinerter linearer Modelle mit gemischten Effekten analysiert. Vorab festgelegte Untergruppenanalysen des primären Endpunkts werden nach dem Schweregrad der Depression zu Studienbeginn (schwer vs. mittelschwer) und der Dauer der Depression bei Studienbeginn untersucht, aufgeteilt im Median. Wir werden eine explorative Mediationsanalyse unter Verwendung der von Valeri & Vanderweele (2013) beschriebenen Methoden durchführen, um zu untersuchen, ob die Einhaltung der Diät, Veränderungen im Mikrobiom und die Cortisol-Erwachensreaktion Veränderungen bei Depressionen zu vermitteln scheinen. Spearman-Korrelationen werden Zusammenhänge zwischen Alpha-Diversitätsmetriken, einzelnen Mikroben und PHQ-9-Scores bestimmen. Es wird eine einseitige Kruskal-Wallis-Analyse von Varianztests durchgeführt, um die relative Häufigkeit der zehn wichtigsten Gattungen mit Korrekturen der falschen Entdeckungsrate (FDR) zwischen den Ernährungsgruppen zu vergleichen. Die vollständige Fallanalyse wird als primäre Analyse verwendet, wenn der Anteil fehlender Daten unter 5 % liegt. Wir führen eine Sensitivitätsanalyse durch, um die Gründe für das Fehlen von Daten zu ermitteln und den angemessenen Umgang mit fehlenden Daten festzulegen.

Wir haben in Zusammenarbeit mit der McPin Foundation ein 12-köpfiges PPI-Gremium (50 % aus ethnischen Minderheiten) eingerichtet, um alle Phasen unserer Forschung zu informieren. Alle Mitglieder haben Erfahrungen mit psychischen Erkrankungen und gleichzeitig bestehenden körperlichen Erkrankungen. Die Mitglieder haben Interesse bekundet, zu erfahren, ob KDs Depressionen behandeln können, und sie begrüßen diese Art von Forschung. Weitere 8 Mitglieder der Bevölkerung mit Depressionen, von denen 3 zuvor eine KD-Diät befolgt hatten, waren am Studiendesign beteiligt (z. B. soziale Medien und öffentliche Werbung zur Einbindung der Teilnehmer, bevorzugte Fertiggerichte, Motivationsbotschaften, Strategien zur Bewältigung von Rückfällen und Rückfällen nach KD-Diäten) vor der Einreichung der Ethikunterlagen. Den Teilnehmern der Studie wird nach Abschluss die Möglichkeit geboten, die Ergebnisse der Studie zu hören, und es werden eine Zusammenfassung und eine Infografik für Laien bereitgestellt.

Zur unabhängigen Überwachung des Prozesses wurde ein sechsköpfiges Trial Steering Committee (TSC) gebildet. Drei unabhängige Mitglieder (50 %), deren wissenschaftliche, psychiatrische und statistische Fachkenntnisse für die Studie direkt relevant sind, haben bestätigt, dass sie in keiner Beziehung zu den Ermittlern oder den Studienfinanzierern stehen und auch nicht bei derselben Institution beschäftigt sind. Das TSC trifft sich mindestens einmal jährlich zu geeigneten Zeitpunkten, um sicherzustellen, dass die Studie gemäß den Standards für klinische Studien durchgeführt wird.

Es gibt nur wenige etablierte und allgemein verfügbare Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit TRD. Dies ist die erste randomisierte, kontrollierte Studie, die die Auswirkungen von KDs auf die Symptome einer Depression bei Patienten mit TRD untersucht. Wir erwarten, dass die Studie einen Nachweis der Wirksamkeit einer neuen Option zur Linderung depressiver Symptome bei Menschen liefert, die nicht auf Antidepressiva ansprechen. Wenn sich die Behandlung als wirksam erweist, wird sie einen potenziellen neuen Weg zur Behandlung dieser Patienten eröffnen.