Кетогенная диета при резистентной к лечению депрессии: исследование диетических вмешательств в области психического здоровья (DIME) (DIME)

Каждый шестой человек страдает клинической депрессией. Антидепрессанты являются препаратами первой линии лечения депрессии, но по крайней мере каждый третий пациент с депрессией не реагирует на антидепрессанты, и не все реагируют на психологическую терапию или хотят ее (Ali et al., 2017). Кроме того, после психологического лечения по-прежнему высока частота рецидивов (Али и др., 2017). Более длительные депрессивные эпизоды, большее количество госпитализаций, умеренный или высокий риск самоубийства, сопутствующие соматические и психиатрические заболевания и более высокие дозы лекарств частично объяснялись низким ответом (16-17%) и частотой ремиссии (13%) (Johnson et al. др., 2012). Следовательно, необходимы новые варианты лечения ТРД.

Недавние исследования депрессии показывают, что дисбаланс между возбуждающими (например, глутаматергическая система) и ингибирующие (например. системы ГАМК) могут быть лучшим способом понимания депрессии (Page et al., 2019). Имеются убедительные доказательства того, что ГАМКергическая нейротрансмиссия нарушается при депрессии, а концентрации ГАМК значительно снижаются, особенно при резистентной к лечению депрессии (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Это предполагает увеличение количества тормозных нейротрансмиттеров (например, ГАМК) может стать альтернативным способом лечения депрессии.

КД (кетогенные диеты), характеризующиеся высоким потреблением жиров и очень низким содержанием углеводов, недавно были предложены в качестве возможного средства лечения депрессии из-за влияния на нейротрансмиттеры (Martin et al., 2016). КД увеличивают выработку тормозного нейромедиатора ГАМК и восстанавливают активацию микроглии и возбудимость нейронов в латеральной хабенуле, области, участвующей в обработке отрицательного вознаграждения (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005). . Кроме того, механизмы действия КД, по-видимому, включают несколько дополнительных потенциальных механизмов действия при депрессии, включая клеточную биоэнергетику, снижение окислительного стресса, улучшение васкуляризации головного мозга и влияние на ось HPA (посредством снижения кортизола), а также изменения микробиома кишечника (Аттайе). и др., 2021; Баф и др., 2006; Брицке и др., 2018; Гуарнотта и др., 2022; Фаттал и др., 2006; Джарретт и др., 2008; Невес и др., 2021; Пухович и др. al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Несмотря на несколько вероятных положительных эффектов, повышенный общественный интерес и быстрый рост рынка пищевых продуктов КД (оценка в 12,4 миллиарда долларов к 2024 году; Morder Intelligence LLC, 2019), а также доказательства биологической достоверности, продемонстрированные на моделях эпилепсии и животных, эффективность КД для лечения Устойчивая депрессия еще не установлена. Насколько нам известно, в настоящее время проводятся только три зарегистрированных клинических исследования по тестированию КД на психические расстройства, однако ни в одном из них не изучается эффективность КД при резистентной к лечению депрессии, и в настоящее время нет опубликованных результатов. Недавний систематический обзор, проведенный Dietch et al. является первым, кто оценил литературу по КД при психических расстройствах на образцах людей и подчеркивает недостаток надежных исследований. Двенадцать исследований с участием 388 участников (9 отчетов о случаях заболевания, 2 когортных исследования и одно обсервационное исследование) соответствовали критериям включения и не обнаружили качественных доказательств эффективности КД при психических расстройствах (Ditch et al., 2023). Отсутствие контролируемых исследований, сильная зависимость от отдельных тематических исследований, группировка различных клинических расстройств вместе, отсутствие единообразного определения КД во всех исследованиях, включая пять исследований, в которых не сообщается о потреблении КД с пищей, а также отсутствие измерения кетоза в половине исследований делают интерпретацию литература сложная. Однако данные обзора показывают, что люди с различными психическими заболеваниями, которые следуют КД, могут иметь заметные улучшения психического здоровья. Более того, недавний обзор показывает, что шкалы симптомов, такие как PHQ-9, могут быть полезны, но их лучше сочетать с показателями функционирования и качества жизни, чтобы удовлетворить точку зрения пациентов (Cummergen et al., 2022).

Настоящее исследование предлагает проверить, является ли 6-недельная кетогенная диета эффективным лечением резистентной к лечению депрессии. Мы стремимся набрать около 100 участников с резистентной к лечению депрессией на основе расчета размера выборки. Мы считаем, что разница в 5 баллов представляет собой клинически важную разницу, как предположили Lowe et al. 2004. В этом исследовании сообщалось, что стандартное отклонение изменения PHQ-9 за 3 месяца составило 5,8 и 6,1 за 6 месяцев (Lowe et al., 2004). Если предположить, что стандартное отклонение равно 6 за 6 недель, то стандартизированный размер эффекта 0,83 в PHQ-9 будет клинически значимым. Размер выборки для проверки различий между группами при мощности 90% и частоте ошибок первого типа 5% составит 64 (32 на группу). Размер выборки составит 100 участников, чтобы сделать исследование устойчивым к отсутствию данных/отсутствию данных до 35% (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). В ходе моделирования мы подтвердили, что этот размер выборки остается устойчивым в таких сценариях, как неравные размеры слоев, используемых при минимизации.

После завершения всех базовых оценок участники будут распределены по минимизации 1:1 в группу KD или контрольную группу. Исследователь встроит недетерминированный алгоритм в базу данных Redcap. Этот алгоритм направлен на создание групп лечения, сбалансированных по важным прогностическим факторам, путем минимизации следующих переменных (как показано ниже). Только после подтверждения права и согласия база данных покажет распределение. Исследователи, проводящие вмешательство, не будут скрыты, но результаты собираются вслепую (путем самоотчета), а те, кто участвует в анализе данных о результатах, не будут знать о распределении.

• ИМТ (менее 30 кг/м2 против 30+ кг/м2)
• Тяжесть депрессии (оценка PHQ-9: 15–19 [умеренно тяжелая] против 20–27 [тяжелая])

Все последующее наблюдение осуществляется онлайн и без участия персонала, проводящего исследование, и поэтому не будет подвержено систематической ошибке наблюдения.

После рандомизации участникам будет предоставлена ​​информация и советы для их соответствующей группы. Группа KD включает в себя 6-недельную заранее подготовленную кетогенную диету с еженедельными консультациями по поведению и питанию, ориентированными на KD. Контрольная группа будет еженедельно получать консультации по питанию, чтобы увеличить потребление овощей и снизить потребление насыщенных жиров. Участники контрольной группы получат талоны на питание, которые помогут приобрести эти продукты. Целью проекта является создание возможного плацебо-диетического лечения депрессии. Обычное лечение депрессии будет продолжено, и обеим группам будут предоставлены информационные материалы.

Психометрические опросники и биологические результаты будут оцениваться до и после вмешательства, а также через 12 недель последующего наблюдения, чтобы исследовать изменения в тяжести симптомов депрессии и потенциальных механистических путях.

Первоначальная описательная статистика представит профиль субъектов по группам исследования без использования статистических сравнений. Согласно основной гипотезе, изменение показателей PHQ-9 от исходного уровня до 6-й недели будет сравниваться между группами. Модель смешанного эффекта, включающая группу лечения, время и их взаимодействие как фиксированные эффекты, а отдельных субъектов как случайные эффекты, подойдет для использования PHQ-9 во всех доступных оценках. Линейный контраст будет использоваться для проверки разницы между группами в изменениях показателей PHQ-9 от исходного уровня до 6-й недели. Будут использоваться двухсторонние тесты и уровень значимости 0,05. Вторичные исходы будут анализироваться с использованием аналогичных обобщенных линейных моделей со смешанными эффектами. Предварительно определенные подгрупповые анализы основного исхода будут оцениваться по тяжести исходной депрессии (тяжелая или умеренная) и продолжительности депрессии на исходном уровне, разделенной на медиану. Мы проведем исследовательский опосредованный анализ, используя методы, описанные Валери и Вандервиле (2013), чтобы выяснить, являются ли соблюдение диеты, изменения в микробиоме и реакция пробуждения кортизола опосредованными изменениями при депрессии. Корреляции Спирмена будут определять связи между показателями альфа-разнообразия, отдельными микробами и показателями PHQ-9. Для сравнения относительной численности первых десяти родов будет проведен односторонний анализ дисперсионных тестов Крускала-Уоллиса с поправками на частоту ложных открытий (FDR) между диетическими группами. Полный анализ случая будет использоваться в качестве первичного анализа, если доля отсутствующих данных составляет менее 5%. Мы проведем анализ чувствительности, чтобы выяснить причины отсутствия данных и определить, как правильно обращаться с недостающими данными.

В сотрудничестве с Фондом Макпина мы создали комиссию PPI из 12 человек (50% из которых принадлежат к этническим меньшинствам) для информирования всех этапов нашего исследования. Все участники пережили психические заболевания и сопутствующие физические заболевания. Члены выразили заинтересованность в том, могут ли КД лечить депрессию, и приветствуют такого рода исследования. В дизайн исследования были вовлечены еще 8 представителей общественности, страдающих депрессией, трое из которых ранее соблюдали диету КД (например, социальные сети и публичная реклама для привлечения участников, предпочтительность готовых блюд, мотивационные сообщения, стратегии, направленные на борьбу с рецидивами и рецидивами после диет КД) до подачи этической заявки. Участникам исследования будет предложена возможность услышать результаты исследования после его завершения, а также будет предоставлено краткое изложение и инфографика.

Для обеспечения независимого надзора за судебным разбирательством был сформирован руководящий комитет испытания (TSC) из шести человек. Три независимых члена (50%), чьи научные, психиатрические и статистические знания имеют непосредственное отношение к исследованию, подтвердили, что они не имеют никакого отношения к исследователям, спонсорам исследования или работают в том же учреждении. TSC будет собираться не реже одного раза в год в соответствующие моменты времени, чтобы гарантировать, что исследование проводится в соответствии со стандартами клинических исследований.

Существует несколько признанных и широко доступных методов лечения людей с ТРД. Это первое рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее влияние КД на симптомы депрессии у пациентов с ТРД. Мы ожидаем, что исследование предоставит доказательства эффективности нового варианта облегчения симптомов депрессии у людей, которые не реагируют на антидепрессанты. Если лечение окажется эффективным, оно создаст потенциально новый способ лечения этих пациентов.